Kimyoviy kompyuter modellash




Download 14.25 Mb.
bet18/23
Sana23.12.2019
Hajmi14.25 Mb.
1   ...   15   16   17   18   19   20   21   22   23

Demak, AM1 usulida muqobillangan dastlabki geometriyada bir metil guruhi H atomlari ikkinchi metil guruhi H atomlariga nisbatan eng optimal holatda joylashgan ekan. Gaussian programmasida xuddi Mopac programmasidek Gaussian z-matritsasi yordamida kerakli torsion burchakni belgilangan nuqta va qadamlar yordamida amalga oshirish mumkin.

Foydalanilgan adabiyotlar:



  1. J.C.Cramer, Essentials ofcomputational chemistry. Theories and Models. Second Edition. John Wiley.2004.

  2. A.G.Eshimbetov, A.X.Xayitboyev, S.A.Maulyanov, H.S.Toshev. Kompyuter kimyosi. O’zMU. 2015. 112 b.

  3. Кларк Т. Компьютерная химия, М., Мир, 1990.

14-MA’RUZA

Hisob uslublarini amaliyotda qo’llanilishi. Kimyoviy birikmalarning electron tuzilishi va xossalari

Reja:


1. Kimyoviy birikmalarning xossalari va elеktron tuzilishi.

2. Kimyoviy masalalarning еchimlarini asosiy qoidalari va amaliy ko`rsatmalari.

OZOD VALENTLIK INDEKSI

Ozod valentlik indeksi – F yangi kvant himyaviy tushuncha bulib, u Vernerning koldik moyillik tushunchasiga yoki Tilening parsial valentlik tushunchasiga mos keladi.

Agar biror-bir atomning ozod valentlik indeks 0 ga teng bulsa, u holda shu atom yangi bog hosil kilaolmaydi. F ni quyidagi formula asosida hisoblanadi

F=Nmax – Nr (127)


Nmax – mazkur atom hosil kilaolishi mumkin bulgan boglarning maksimal soni. Moffit kur-satgandek uglerod atomi uchun Nmax=3+ =4,732; Nr - berilgan atomdagi boglar tartibining yigindisi

Nr ni hisoblash uchun berilgan atomdagi va boglarnin sonini aniqlash lozim. Har bir bogning tartibi 1 ga teng. bogning tartibini esa yuqorida korsatilgan usulda hisoblanadi. SHu ikkalasining yigindisi Nr ni beradi.

OZODLIK VALENTLIK INDEKSINI HISOBLASHGA MISOLLAR

1. BUTADIEN

Butadien molekulasidagi uglerod atomlarining ozod valentlik indeksini hisoblash uchun yuqorida olingan kiymatlardan (125) (126) foydalanamiz.

1 ni S atomi 3 ta va 1 ta bogi hosil kilgan.

SHuning S1 ning umumiy boglar tartibi;

N1 = 0,894 + 3 . 1,0 = 3,894

2 chi S atomning umumiy boglar tartibi;

N2 = 0,894 + 0,447 + 3 . 1,0 = 4,341

Molekula simmetrik tuzilishiga ega bulganligi uchun

N1=N4; N2=N3

Shu natijalardan foydalanib (127) formula asosida butadien uchun F1; F2; F3 va F4 ni hisoblash mumkin.

F1 = F4 = 4,732 – 3,894 = 0,838

F2 = F3 = 4,732 – 4,341 = 0,391

2. BENZOL

Benzol molekulasidagi har bir S atomi uchun N2 ni hisoblasak, ularning kiymati bir hil chikadi.

N1 = N2 = ... = N6 = 1,667 . 2 + 1 = 4,334


SHuning uchun benzol molekulasidagi hamma uglerod atomlarining ozod valentlik indeksi bir hil songa teng buladi.

F1 = F2 = ... = F4 = 4,723 – 4,334 = 0,398


MOLEKULYAR DIAGRAMMALAR

Odatda molekulalardagi kvanthimiyaviy hisoblashlarning asosiy natijalari molekulyar diagrammalarda kursatilgan buladi. Molekulyar diagramma deb berilgan molekula uchun bogning tartibini, ozod valentlik indeksini va -elektron enchiligini kursatuvchi molekulyar formulaga aytiladi. Masalan, anilinning molekulyar diagrammasi quyidagicha yoziladi.



Bu diagrammada -elektron zichlikning kiymati har sir atomning yonida korsatilgan, -bogining tartibi esa atomlarni birlashtiruvchi chizik boylab yozilgan. Strelkalarning ohirida har bir S atomiga tegishli bolgan ozod valentlik indeksining kiymati korsatilgan.

Molekulyar diagrammalarni bilgan holda molekulaning himiyaviy reaksiyaga kirishish ko-biliyati hakida kerakli hulosalarni olishimiz mumkin.

Birikmalarning tajribadagi aniqlangan reaksion qobiliyati to’g’risidagi ma’lumotlar bilan korrelyatsiya qiluvchi kvant-kimyoviy hisoblashlar natijasida aniqlangan elektron va energetik xarakreristikalar reaksion qobiliyat indekslari (RQI) hisoblanadi. Ular ikki guruhga bo’linadi. Birinchisi, kimyoviy reaksiyalarda ta’sirlashayotgan birikmalarning o’tish holatini inobatga olgan holda aniqlanadi. Ikkinchisi, statistik RQI - dastlabki birikmaning electron tuzilishini o’rganish asosida aniqlanadigan parametrlar: atom zaryadi, bog’ tartibi, orbitallar energiyasi va boshqa kattaliklar. Bunday parametrlar QSAR sohasida deskriptorlar deyiladi (-rasm). Quyidagi rasmda energetik va strukturaviy indekslar keltirilgan.



Reaksion qobiliyat indekslari va ularning fizik-kimyoviy interpretatsiyasi



Organik birikmalarning reaksion qobiliyatini baholashda qo’llaniladigan indekslarning asosiylaridan biri chegaraviy MO-lardagi (ChegMO) electron zichlik. Yuqori band MO (YuBMO) va quyi bo’sh MO (QBMO) chegaraviy MO-lar hisoblanadi. Ularning kimyoviy reaksiyalardagi roli yaponiyalik olim K. Fukui tomonidan o’rganilgan. YuBMO-da elektron zichligi yuqori bo’lgan atom elektronodonor atom hisoblanadi va elektrofil reaksion markaz (frE=2(Cr YuBMO)2) hisoblanadi. QBMO-da elektron zichligi yuqori bo’lgan atom elektronoakseptor atom hisoblanadi va nukleofil reaksion markaz (frN=2(CrQBMO)2) hisoblanadi. Orbital RQI element AO-lari kvadratlarining yig’indisi sifatida aniqlanadi:

.

YuBMO, QBMO orbital energiyalari va ular orasidagi farq (ΔE=EQBMO-EYuBMO, eV) ham muhim ahamiyat kasb qiladi. Birikmalar qatorida YuBMO energiyasining ortishi (band sathning QBMO tomonga ko’tarilishi) birikmaning elektrodonorlik xossasining oshishini ko’rsatadi. QBMO energiyasi birikmalarning elektronoakseptorlik qobiliyatini (elektronga moyilligini) belgilaydi. Molekulalarning qattiq (ŋ) va yumshoqligi (σ) ChegMO energiyalari asosida aniqlanadi. Qattiqliq ionlanish potensiali (I) va elektronga moyillik (A) ayirmasining 2-ga bo’linganika teng: ŋ=(I-A)/2; yumshoqlik quyidagicha topiladi: σ=1/2ŋ. Absolyut elektromanfiylik ham ChegMO asosida topiladi: (I+A)/2=X.

Qattiq birikmalarning YuBMO va QBMO orasidagi farq (energetik tirqich) katta bo’ladi. Yumshoq birikmamalar kichkina energetik tirqichga ega. Pirsonning “Qattiq va yumshoq kislota va asoslar” nazariyasiga ko’ra qattiq kislotalar (masalan: RCO+) ko’pincha qattiq asos bilan (masalan: NH3, RNH2 va b.) ta’sirlashadi. Yumshoq kislotalar yumshoq asoslar bilan ta’sirlashadi. Pirson, Fukui va Klopman ishlarini mujassamlashtirilgan holda kimyoviy reaksiyalar orbital va zaryad nazorat bilan boradigan reaksiyalarga ajratiladi
Foydalanilgan adabiyotlar:


  1. J.C.Cramer, Essentials ofcomputational chemistry. Theories and Models. Second Edition. John Wiley.2004.

  2. A.G.Eshimbetov, A.X.Xayitboyev, S.A.Maulyanov, H.S.Toshev. Kompyuter kimyosi. O’zMU. 2015. 112 b.

  3. Кларк Т. Компьютерная химия, М., Мир, 1990.

15-Ma’ruza

Yangi dorivor moddalarni yaratishning nazariy usullari

Reja:


  1. QSAR/QSPR-Quantitative Structure-Activity/Property Relationship Birikma strukturasi va biologik faollik (xossa) orasidagi miqdoriy bog’liqlik.

  2. Molekulyar doking va virtual skrining

Chet el statistik ma’lumotlarida keltirilicha bitta dorini amaliyotga tadbiq qilish uchun uning dastlabki sintez qilingan yoki o’simliklardan ajratib olingan vaqtidan hisoblaganda 5 yildan 16 yilgacha vaqt va 100 mln. dollar mablag’ sarf bo’larkan. Harajatlarni kamaytirish uchun 1000-ta birikmaning farmakologiyasini o’rganish o’rniga ularning ichidagi faol bo’lishi mumkin bo’lgan bir nechta birikmalarni o’rganish harajatlarni keskin kamaytiradi. Birikmalarning tuzilish formulalari asosida ularning biologik faolliklarini bashorat qilish, struktura-biologik faollik bog’liqliklarini o’rganish talab qilinardi. Bu sohadagi birinchi ishni, bugungi kunda “QSAR otasi” nomini olgan Korvin Hansh 1971 yilda amalga oshirgan. U biologik faollik va LogP orasida miqdoriy bog’liqlik mavjudligini aniqlagan. LogP birikmalarning xujayra membranasidagi lipid qo’shqatlamidan o’tishini ifodalovchi kattalik bo’lib, taqsimlanish koeffisienti deyiladi. LogP QSAR sohasida qo’llanilgan 1-chi deskriptor bo’ldi.

Hansh diagrammasi

Deskriptor – organik birikmalar tuzilishining o’ziga xos hususiyatini ifodalovchi parameter. Birikma tuzilish formulasi asosida hisoblanadigan xar qanday son deskriptor bo’lishi mumkin. Masalan, molekulyar massa, atom zaryadlari, dipol moment va boshqalar.

Bugungi kunda hisoblash majmualarida birikmalarning elektron tuzilishini va geometrik xarakteristikalarini ifodalash maqsadida besh mingdan ortiq deskriptorlar aniqlangan. Deskriptorlarni hisoblaydigan maxsus programmalar yaratilgan. Shulardan eng mashxuri Dragon (komersial) programmasi hisoblanadi. Uning oxirgi varsiyasi ma’lum bo’lgan deskriptorlarning hammasini hisoblash imkoniyatini beradi. Uning bepul variantida 1400-ga yaqin 18-ta kategoriyadagi deskriptorlarni hisoblash mumkin



Yaratilgan deskriptorlar birikmalarning reaksion qobiliyati, fizik-kimyoviy xarakteristikalari va biologik faollikni matematik modellashda, yani miqdoriy jihatdan baholovchi matematik tenglamalar (modellar) tuzishda keng qo’llanilmoqda.

-Dragon programmasidagi deskriptorlar kategoriyasi.

QSAR yoki QSPR sohasida 1-chi bosqichda bir qator birikmalarning tajribada o’rganilgan faolligini yoki xossasini ifodalovchi kattaliklar uchun deskriptorlardan foydalangan holda matematik model tuziladi

Biologik faollikni ko’rsatuvchi parametr sifatida IC50 (inhibitory concentration), EC50 (effective concentration) yoki ED50(effective dose) olinishi mumkin. Birikmalarning toksikologiyasi o’rganilayotgan bo’lsa LD50 (lethal dose 50%) olinadi. Bu kattaliklar 1/LogIC (1/LogED, 1/LogLD) holatiga o’girilgan holda olinadi.

Modellar tuzish jarayonida modelning ishonchli bo’lishi muhim ahamiyat kasb qiladi. Ishonchli modellar olish uchun o’rganilayotgan birikmalarning 75-80 foizi tajriba guruhiga qolgan 20-25 foizi test guruhiga ajratiladi. Buning uchun umumiy birikmalar soni 40-dan ortiq bo’lishi tafsiya qilinadi.

Aytaylik, bizda BF qiymatlariga ega 40-ta birikma bor. Uning 10-tasini (25%) test guruhiga ajratamiz. Qolgan 30-tasi asosida matematik model tuzamiz.



QSAR izlanishlaridagi bosqichlar.



Model tuzish uchun maxsus BuildQsar programmasidan foydalanamiz

Modellar olishga mo’ljallangan BuilQsar programmasi.

BuildQsar programmasida o’rganilayotgan 30-ta birikmaning BF kattaligi (Log1/IC) Y[1] deb, deskriptorlar X[1] …X[n] belgilanadi. Programmaga korrelyasi koeffisienti R2 ≥ 0.7 bo’lgan, 1-7 deskriptordan tarkib topgan modellarni top deb komanda berish mumkin. Shuni ta’kidlab o’tish kerakki, topiladigan modeldagi deskriptorlar soni o’rganilayotgan birikmalar soniga ko’ra ma’lum bir chegaraga ega. Topiladigan modeldagi maksimal deskriptorlar sonini (DS) birikmalar sonini (BS) 5-ga bo’lish orqali topiladi: DS=BS/5. Demak, qaralayotgan 30-ta birikma uchun tanlanadigan modelda deskriptorlar soni 6-tadan oshmasligi kerak (Y = X1+X2+X3+X4+X5+X6). Bitta, ikkita, uchta, to’rtta, beshta va oltita deskriptorli modellar ichidan korrelyasiya koeffisienti (R2) eng yuqori bo’lganlari tanlab olinadi. Olingan modellar, test guruhidagi birikmalar uchun hisoblangan deskriptorlarni ushbu modelga qo’yib bashorat qilingan biologik faollik kattaligi aniqlanadi. Test guruhi birikmalari uchun tajribadan ma’lum bo’lgan BF kattaligi va bashorat qilingan BF kattaligi orasidagi miqdoriy bog’liqlik (R2test) aniqlanadi. Ushbu qiymat R2test ≥ 0.7 bo’lsa topilgan model ishonchi model sanaladi.
Molekulyar doking va virtual skrining

QSAR qismida aytib o’tganimizdek, yuz minglab birikmalar ichidan biologik faolligi yuqoriroq bo’lgan, dorivor modda bo’lishi mumkin bo’lgan birikmalarni (lider birikmalarni) sintez va farmokologik izlanishlar uchun tafsiya qilish chiqimlarni kamaytiradi, mablag’larni tejash imkonini beradi. Molekulyar doking programmalari oqsil-oqsil yoki kichik molekulali birikmalarning (ligandlarning) oqsillar, retseptorlar yoki DNK bilan bog’lanishini baholaydi



Molekulyar doking programmalarining ishlash tamoyillari

Doking so’zi inglizcha “dock, docking” so’zlaridan olingan bo’lib kemaning maxsus to’xtash joyini (poronni) bildiradi. Bu nom ligand molekulalarining makromolekulaning maxsus qismiga, yani uning faol qismlariga (active, binding site) borib bog’lanishidagi o’xshashlik tufayli berilgan.



Molekulyar doking – yumshoq va qattiq doking qismlariga bo’linadi. Qattiq dokingda makromolekula geometriyasini o’zgartirmaydi faqat ligand molekulasi geometriyasini o’zgartiradi deb qaraladi. Yumshoq dokingda xuddi ligand molekulasi kabi makromolekula qismlarida geometriya o’zgarishi hisobga olinadi.

Molekulyar doking izlanishlari maxsus doking programmalarda olib boriladi