• C1 – C9 faktory B, D, H, I, properdín (P) zložky C4, C2, C3, C5 majú enzýmovú aktivitu centrálne postavenie: C3 zložka
  • MAC komplex Aktivácia C
  • Klasická cesta aktivácie C
  • Lektínová cesta aktivovaná okamžite bez tvorby špecifických protilátok aktivátor – LEKTÍN = MBP
  • Alternatívna cesta iniciácia vyžaduje prítomnosť C3b
  • Poruchy komplemetu - ochorenia
  • AKÚTNY ZÁPAL krátkodobý – niekoľko dní, max. týždne končí elimináciou
  • ... bakteriálna infekcia indukuje zápalovú reakciu Obr7. ( indukcia zápalovej reakcie ) Dve úrovne prejavu akútneho zápalu
  • Transmigrácia Leu do miesta zápalu
  • Systémový prejav akútnej zápalovej reakcie
  • ∼ 30 proteínov – sú prítomné v neaktívnom stave




    Download 38.57 Kb.
    Sana04.04.2017
    Hajmi38.57 Kb.

    KOMPLEMENT (C)

    • lat.complementum (C) - doplnok (Jules Bordet, koniec 19. stor.)

    • mechanizmus vrodenej imunity

    • sústava ∼ 30 proteínov – sú prítomné v neaktívnom stave




    • výskyt:

    krvné sérum, plazma, tkanivový mok, telové tekutiny, Mø

    • termolabilná zložka séra




    • syntéza:

    - hlavne v pečeni

    - menej v mononukleárnych fagocytoch: slezina, KD, pľúca, črevná sliznica




    • biologické účinky odvodené z aktivovaného komplementu zahŕňajú elimináciu patogénov,

    odstránenie imunokomplexov a reguláciu imunitnej odpovede.

    • úloha komplementu v obrane hostiteľa voči infekcii sa vzťahuje na kapacitu komplementových proteínov opsonizovať mikroorganizmy, lyzovať cieľové bunky a indukovať uvoľnenie mediátorov zápalovej reakcie z leukocytov

    • nevhodná aktivácia komplementového systému spojená s uvoľnenými mediátormi zápalu prispieva k poškodeniu tkanív a je pozorovaná pri ochoreniach s produkciou autoprotilátok a sprostredkovaná imunnými komplexami

    - nomenklatúra: zložky označené písmenom „C“ a číslom: C1, C2...



    štiepne fragmenty zložiek: písmeno a/b: C3a, C3b...

    a – malý fragment; anafylatoxický účinok

    b – väčší fragment; „binding“ – viažúci sa na membránu cieľových bb, opsonizačný účinok
    - poradie aktivácie zložiek: C1, C4, C2, C3, C5 – C9

    • hlavné zložky komplementu: C1 – C9

    • faktory B, D, H, I, properdín (P)

    • zložky C4, C2, C3, C5 majú enzýmovú aktivitu

    • centrálne postavenie: C3 zložka

    • jednotlivé zložky pôsobia v kaskáde ® prvá aktivovaná zložka aktivuje nasledujúcu a efektorovú funkciu vykonáva MAC komplex



    Aktivácia C

    • komplementová kaskáda môže byť aktivovaná prostredníctvom protilátok alebo láktami neimunoglobulínovej povahy


    Cesty aktivácie komplementu:

    • KLASICKÁ CESTA (objavená skôr)

    - aktivačný faktor: komplex Ab –Ag ® prepojenie vrodenej a získanej humorálnej imunity



    • ALTERNATÍVNA CESTA (evolučne staršia)

    - na spustenie kaskády stačí naviazanie zložky komplementu na povrch mikroorganizmu

    = PROPERDÍNOVÁ




    • LEKTÍNOVÁ CESTA

    - iniciovaná väzbou lektínov na polysacharidy bakteriálnej steny


    • všetky cesty navodia tvorbu C3 konvertázy, ktorá štiepi C3 zložku

    • aktivácia C3 zložky je centrálnym procesom v C kaskáde – ďalej prebiehajú všetky dráhy rovnako ® lytická dráha

    • tvorba komplexu atakujúceho membránu (MAC) ® lýza cieľovej b.



    • je množstvo molekúl a buniek schopných spúšťať klasickú cestu: imúnne komplexy (obsahujúcich IgG alebo IgM), na protilátkach nezávislé aktivátory ako sú Gram-negatívne baktérie, alebo glykoproteínové obaly retrovírusov.

    • G+ bakt. – hrubá bb. stena – C ich nedokáže priamo lyzovať ® ale fragmenty C3b, C5b ich opsonizujú ® uľahčená fagocytóza

    • G- bakt. – môžu byť priamo usmrtené cytolytickým MAC komplexom


    Po aktivácii sa C zložky štiepia a pôsobia ako:

    • opsoníny (C3b, C4b, C5b) – imúnna fagocytóza

    • mediátory zápalu (C3a, C5a) – účinky: vazodilatačné, chemotaktické, ovplyvňujú množstvo a zloženie buniek zápalu

    • membránolytický komplex (C5b – C9) – priamy bakteriocídny účinok na G- baktérie

    • C3a – konstrikčný účinok na hladké svaly – alergické reakcie – anafylaktický šok



    Klasická cesta aktivácie C

    C1 zložka má podjednotky: C1q, C1r, C1s



    • na C1q sú miesta pre väzbu Fc konca IgM / IgG = Fc binding globules

    • aktivácia C klasickou cestou sa zahajuje interakciou C1q podjednotky s imunokomplexom – nutná prítomnosť Ca2+

    Obr1. ( Fc binding globules )

    Obr2. ( klasická cesta )

    Obr3. ( klasická a alternatívna cesta aktivácie )

    Obr4. ( komplement cascade )

    Lektínová cesta


    • aktivovaná okamžite bez tvorby špecifických protilátok

    • aktivátor – LEKTÍN = MBP (manózu viažúci proteín)

    • na MBP sa viaže enzým MASP (MBP – asociovaná serínová proteináza) ® nahrádza C1s – proteázu a ďalej postupuje rovnako ako klasická cesta aktivácie jednotlivých zložiek komplementu

    Obr5. ( MASP )



    Alternatívna cesta

    • iniciácia vyžaduje prítomnosť C3b zložky – väzba na polysacharidy na povrchu mikroorganizmov

    • faktory B a D

    • properdín – stabilizuje C3 konvertázu (C3bBb) alternatívnej cesty

    • faktory H a I – kontrolná úloha

    • komponenty C3, C5, C6 – C9 rovnako ako v klasickej ceste

    Obr6. (MAC komplex )






    Poruchy komplemetu - ochorenia

    • prejavujú sa zníženou obranyschopnosťou organizmu

    • zvýšený sklon k recidivujúcim infekciám pyogénnymi baktériami

    • sklon k imunokomplexovému ochoreniu


    ZÁPAL

    • je fylogeneticky aj ontogeneticky najstarší obranný mechanizmus – súčasť vrodenej imunity (možno sa s ním stretnúť už u najprimitívnejších živočíchov)

    • obranná odpoveď organizmu s miestnymi i celkovými prejavmi rôznej intenzity, ktorú vyvoláva infekcia alebo poškodenie tkaniva ® mobilizácia efektorových bb. v krvi a ich presun do ohrozeného tkaniva

    Cieľ zápalu: lokalizovať a odstrániť jeho príčinu (mikróby, iné cudzorodé škodliviny) a potom regenerovať postihnuté miesto

    - Okrem pozitívnej úlohy môže však zápal plniť úlohu významného patogenetického činiteľa
    - pri zápale súčasne reagujú nervové, vaskulárne, celulárne a humorálne zložky hostiteľa

    ZÁPAL


    • je výsledkom koordinovaného účinku buniek a humorálnych faktorov

    • bb. zúčastňujúce sa zápalu: PMN

    makrofágy

    mastocyty

    trombocyty

    cievny endotel




    • humorálne faktory: mediátory zápalu

    komplement

    cytokíny


    biologicky aktívne látky kinínového a plazmínového systému

    TYPY ZÁPALU
    Zápalové deje v organizme sa delia podľa rôznych kritérií:

    priebeh (akútny, subakútny a chronický zápal)

    morfologický obraz (nešpecifický a špecifický zápal)
    AKÚTNY ZÁPAL


    • krátkodobý – niekoľko dní, max. týždne

    • končí elimináciou pôvodcu a zahojením tkaniva

    • prebieha na 2 úrovniach: lokálne (miestne)

    systémovo (celotelovo)

    Lokálne prejavy zápalu:

      • rubor = sčervenanie

      • tumor = opuch, edém

      • calor = zvýšená teplota

      • dolor = bolesť

      • functio laesa = zhoršenie funkcie



    AKÚTNY ZÁPAL - lokálny

    • prebieha v poškodenom tkanive a jeho blízkom okolí

    • po likvidácii ohniska zápalu nasleduje fáza hojenia

    • sprievodné znaky:

      • zvýšený prietok krvi – zmeny mikrocirkulácie (histamín, bradykinín, PGE2 ® rubor

      • vazodilátacia – zmeny v štruktúre endotelu – histamín a serotonín; C5a, prostaglandíny, leukotriény, kiníny

      • akumulácia tekutín – zväčšenie medzier v stenách ciev ® zvýšená permeabilita ® zápalový exudát (tekutina bohatá na bielkoviny) ® edém ® tlak ® bolesť

    - úlohou tekutiny je nariediť a neutralizovať toxíny a metabolity, zabezpečiť prísun dôležitých látok

      • migrácia leukocytov

      • fagocytóza (spoluúčasť komplementu)



    • migrácia leukocytov

    • z poškodeného tkaniva sa uvoľňujú mediátory zápalu (histamín, trombín) prozápalové cytokíny (TNF, IL-1), bakteriový endotoxín LPS ® ich účinkom sa v priľahlom endoteli exprimujú adhezívne molekuly ® prestup Leu do tkaniva

    • adhezívne molekuly ® cirkulujúce Leu (monocyty, granulocyty) sa začnú pohybovyť k okraju ciev = marginácia ® kontakt s endotelom interakciou selektínov (E-selektín, P-selektín) na endoteli a proteoglykánovými ligandami na Leu ® spomalenie pohybu Leu = naviazanie – začnú sa kotúľať po povrchu endotelu = „rolling“ – TNF, IL-1 a chemokíny ® zvýšená expresia integrínov na Leu ® pevné prichytenie Leu na aktivovaný endotel = adhézia ® Leu sa prešmyknú pomedzi endotelové bb. = extravazácia a vniknú do poškodeného tkaniva a pozdĺž gradientu chemotaktických faktorov (IL-8, C5a) do miesta zápalu = transmigrácia

    • Leu sú v mieste zápalu aktivované a produkujú vlastné cytokíny(IL-1, IL-4, TNF, IFN-g) a mediátory zápalu ® prílev bb.



    • migrácia leukocytov

    • prílev bb. je kontrolovaný proces ® populácie Leu prichádzajú do miesta zápalu v určitom poradí:

    a) akútny zápal – 1. migrujú neutrofily

    b) chronický zápal – 1. sú makrofágy

    c) alergický zápal a parazitárne infekcie – ako 1. Eozinofily


    • fagocytóza

    • profesionálne fagocyty ® pohltenie, usmrtenie mikróbov

    • chemoatraktívne látky uvoľnené z mikróbov v mieste zápalu lákajú PMN alebo makrofágy – tieto uvoľňujú enzýmy, ktoré ničia a inaktivujú mnohé typy baktérií, ktoré sa dostanú do rany.

    • keď zápalová reakcia pokračuje, veľké množstvo makrofágov sa akumuluje, pohlcujú nielen baktérie ale aj debris z poškodených bb. ® môže vznikať aj hnis = žltkastá látka zložená zo zhlukov makrofágov, PMN, tkanivových bb., mŕtvych bb., usmrtených baktérií a extracelulárnej tekutiny.



    Hojenie tkaniva

    • 2 základné pochody: 1. tvorba spojivového tkaniva

    2. angiogenéza

    • riadené cytokínmi a adhezívnymi molekulami



    SYSTÉMOVÝ AKÚTNY ZÁPAL

    • systémové prejavy zápalu ® zvýšenie celkového metabolizmu – koordinácia s neuroendokrinným systémom

    • typické prejavy: zvýšená teplota - horúčka

    leukocytóza

    tvorba proteínov akútnej fázy



    • poplachové cytokíny: IL-1, IL-6, IL-3, TNF, IFNg, PGE2

    • terč: kostná dreň, CNS, hypotalamus, pečeň

    • účel: mobilizácia všetkých síl organizmu na obnovu narušenej fyziologickej rovnováhy



    CHRONICKÝ ZÁPAL

    • dlhodobý proces – mesiace až roky

    • pôvodcu zápalu sa počas akútnej fázy nepodarilo odstrániť

    • agens pretrváva v tele – perzistentná infekcia (TBC, hepatitída), exogénny fyzikálny alebo chemický podnet (inhalácia Si, azbest), alergické reakcie

    • nižšia intenzita zápalovej reakcie vyvoláva však dlhodobé poškodzovanie

    • tvorba granulómov – izolácia pôvodcu infekcie od okolitého tkaniva - „obal“


    SÚHRN

    Zápalová reakcia sa začína rozšírením miestnych arteriol a kapilár, z ktorých uniká plazma. V úseku poškodenia sa hromadí edémová tekutina, tvorí sa fibrínová sieť a prietok cez lymfatické cievy je sťažený, čím sa zabraňuje šíreniu mikróbov. Leukocyty prilipnú k stenám kapilár a potom vycestujú k miestu iritácie. Migráciu leukocytov stimulujú látky, ktoré vznikajú v mieste zápalu. Leukocyty fagocytujú mikroorganizmy a usmrcujú ich. V prvej etape sú zaangažované hlavne PMN leukocyty, kým neskôr nastupujú makrofágy schopné fagocytovať nielen mikróby ale i fragmenty z usmrtených a rozpadnutých buniek. Zápalové ložisko má nižšie pH. Z rozpadnutých buniek sa uvoľňujú látky s antibakteriálnym účinkom a s účinnosťou na cievy a iné bunky.


    Pri zápale sa zisťujú mnohé lokálne, ale i celkové príznaky. Ide o zvýšenú telesnú teplotu (horúčku), ktorá je dôležitým príznakom mikrobiálnych ochorení. Ďalej sa dokazujú tzv. proteíny akútnej fázy (APP – Acute – Phase – Proteins). Makrofágy v zápalovom ložisku produkujú vysoko aktívny proteín interleukín-1 (IL-1), nazývaný v minulosti leukocytový pyrogén. IL-1 má veľmi širokú biologickú aktivitu. Pôsobí na lymfocyty, hypotalamus, stimuluje hepatocyty k zvýšenej syntéze a produkcii proteínov akútnej fázy, ovplyvňuje degradáciu svalstva, dráždi chondrocyty, fibroblasty a mení na mnohých úsekoch metabolizmus.
    ... bakteriálna infekcia indukuje zápalovú reakciu
    Obr7. ( indukcia zápalovej reakcie )

    Dve úrovne prejavu akútneho zápalu

    • systémový

    • lokálny

    Obr8. ( akútny zápal )


    Prejavy akútneho zápalu na lokálnej úrovni

    Poškodenie tkaniva spúšťa produkciu mediátorov, ktoré navodia dilatáciu ciev (histamín, PGE2),zvýšenú priepustnosť ciev (PAF, C5a) atým dôjde k preniknutiu tekutiny a sérových bielkovín z krvi do poškodeného tkaniva. Poplachové cytokíny (IL-1, TNF, IL-8) navodia expresiu aktivovaných adhezívnych molekúl na cievnom endoteli a leukocytoch, ktoré umožnia prechod leukocytov z krvi do priľahlého tkaniva. Chemotaktické faktory (chemokíny, C5a, LTB4) uvoľňované z infikovaného tkaniva a aktivovaného endotelu pritiahnu do miesta poškodenia fagocyty. Účinok fagocytózy zvyšujú opsoníny (C3b, C4b, C5b, protilátky), ktoré obalia poškodzujúci agens.


    Transmigrácia Leu do miesta zápalu

    Poškodené tkanivo uvoľňuje mediátory zápalu a cytokíny, ktoré aktivujú priľahlý cievny endotel a cirkulujúce leukocyty. Aktivované bb. exprimujú adhezívne molekuly (selektíny a ich ligandy, integríny a ICAM), ktoré navodia adherenciu krvných leukocytov k endotelu a PECAM-1 umožní ich prechod do ohrozeného tkaniva. Chemokíny aktivujú prichádzajúce leukocyty a usmernia ich postup do miesta zápalu.


    Systémový prejav akútnej zápalovej reakcie

    Na úrovni organizmu navodia lokálne priodukované cytokíny zvýšenie telesnej teploty (účinkom na hypotalamus) a tvorbu ACTH. ACTH navodí v nadobličkách produkciu kortikosteroidov, ktoré inhibujú účinok zápalových cytokínov a stimulujú v pečeni tvorbu proteínov akútnej fázy. Proteíny akútnej fázy z prozápalové cytokíny zvyšujú celkovú obranyschopnosť organizmu. Hemopoetické rastové faktory stimulujú uvoľnenie leukocytov (hlavne neutrofilov) z kostnej drene do krvného obehu.



    Obrázky z prezentácie : obr1. ... obr8.

    Download 38.57 Kb.




    Download 38.57 Kb.

    Bosh sahifa
    Aloqalar

        Bosh sahifa



    ∼ 30 proteínov – sú prítomné v neaktívnom stave

    Download 38.57 Kb.