105-rasm.
Mikrosamal oqsidlanish jarayonlari mexanizmi
386
1. Sitoxrom P-450 fermenti (Fe
2+
) substrat (S) bilan birikib ferment-
substrat kompleksini hosil qiladi.
2. Sitoxrom P-450 tarkibidagi temir Fe
2+
ga qaytariladi. Bu reaksiya
NADFH-reduktaza ishtirokida borib u ferment kislorodni substrat
kompleksiga birikishini amalga oshiradi.
3. Bir atom kislorod substratni oksidlanishi uchun, yana bir atomi
suv molekulasini hosil qilishga sarflanib sitoxrom P-450 tarkibidagi
temir yana uch valentlikka (Fe
3+
) o‘tadi.
4. Oksidlangan substratning eruvchanligi oshadi va metabolitik
reaksiya osonlashadi. Sitoxrom P-450 substratning keyingi molekulasi
bilan reaksiyaga kirishadi.
Reaksiyalarni ketma-ketligi R. Estabook sxemasi (1971) orqali
ifodalangan.
Keltirilgan reaksiyada NADFH
2
ta’minotchilari:
1) izotsitratdegidrogenaza;
2) glyukoza-6-fosfat degidrogenaza;
3) 6-fosfoglyukonatdegidrogenaza.
Sitoxrom P-450 bilan ro‘y beradigan reaksiyalar oraliq va oxiri
zaharli moddalar hosil bo‘lishi bilan o‘tadi (H
2
O
2
, OH, O
2
-, CO va
boshqalar). Bu moddalarni zararsizlantirishda hujayra membranasi
tarkibiga kiruvchi antioksidant vitaminlar (A, E, C va boshqalar), erkin
radikallarga qarshi aktivlikka ega bo‘lgan mikroelementlar (Zn, Cu,
Ni, Se va boshqalar) va fosfolipidlar himoya vazifasini bajaradi.
Sitoxrom P-450 ni katalitik aktivligi 3 xil yo‘l bilan boshqariladi:
1. Molekula ichida o‘zgarishlar qilib sitoxrom P-450ni substrat
spesifikligini o‘zgartirish bilan.
2. Molekulalararo ta’sirot natijasida sitoxrom R-450-reduktaza
fermenti faolligini o‘zgarishtirish bilan.
3. Sitoxrom R-450 fermenti sintezini kuchaytirish (induksiya) yo‘li
bilan. Bu boshqaruv yo‘li tibbiyotda keng qo‘llaniladi. Buning uchun
fenobarbital (lyuminal), ziksorin, benzonal kabi dorivor moddalar
ishlatiladi.
Zaharli moddalar zararsizlantirilishining ikkinchi bosqichi
konyugatsiyalanish, ya’ni glyukuron yoki sulfat kislotasini biriktirish
bilan borib, reaksiyalarni jigar endoplazmatik to‘rining fermentlari
katalizlaydi.
Glyukuron kislota glyukozaning oksidlanishidan hosil bo‘ladi. U
UTF bilan birikib UDF glyukuronatni hosil qiladi. Sulfat kislota ATF
bilan birikib FAFS — fosfoadenozinfosfosulfatni hosil qiladi. Bu
jarayonlarni quyidagi misollarda ko‘rib o‘tamiz:
387
1. Ksenobiotiklar birinchi bosqichda oksigenazalar ishtirokida
oksidlanadilar.
2. Oksidlangan moddalar ikkinchi bosqichda UDFGK- yoki FAFS-
transferazalari ishtirokida konyugatsiyaga uchraydilar.
Konyugatsiya yo‘li bilan aminokislotalar almashinuvini natijasida
hosil bo‘lgan fenol, krezol, skatol kabi moddalar va boshqa zaharli
moddalar zararsizlantiriladi. Konyugatsiyaga uchragan moddalarning
molekulalarida gidrofil guruhlar hosil bo‘ladi va moddaning suvda
eruvchanligi ortadi. Natijada organizmdan chiqarib yuborilishi
osonlashadi.
388
Yo‘g‘on ichakda triptofan aminokislotasidan hosil bo‘lgan skatol,
indol, indoksil va indoksilsulfatning kaliyli tuzlari, hayvon indikani
miqdorini tekshirish amaliyotda ichakda chirish jarayonining borishi,
jigarning zararsizlantirish vazifasi haqida ma’lumot beradi.
Turli dori moddalari ham jigarda metabolik o‘zgarishlarga uchraydi.
Masalan: lyuminal (fenobarbital) yuqorida ko‘rsatilgandek
oksidlanishga va konyugatsiyaga uchrab oksifenobarbitalglyukuronid
shaklida zararsizlantirilsa, atsetilsalitsilat kislotasi (aspirin) esa o‘ziga
xos o‘zgarishlarga uchraydi.
Dastlab aspirin deatsetillash reaksiyasi natijasida salitsilat hosil qilib,
so‘ng UDFG ishtirokida salitsilatglyukuronidga aylanadi.
389
Hosil bo‘lgan moddani oksidlanishi, gomogentizinat kislotasini
glitsin kislotasi bilan birikishi salitsilpiruvat kislotasini hosil bo‘lishiga
va organizmdan chiqarilib yuborilishiga olib keladi.
Organizmda ayrim metabolitlar (salitsilat, o‘t kislotalari, benzonat
va nikotin kislotasi) glikol kislotasi bilan birikib juft kislotalarni hosil
qilib, ularni zararsizlantirishini amalga oshirgani uchun, bu usuldan
jigarning zararsizlantirish qobiliyatini aniqlashda foydalaniladi. Bu usul
birinchi bo‘lib, Kvik tomonidan tavsiya qilinganligi uchun uning nomi
bilan ataladi.
Ayrim moddalarning zararsizlantirilishi metillanish yoki
demetillanish bilan ham boradi. Vitamin PP- (nikotinamid)
metilnikotinamid holatida zararsizlantirilib chiqariladi.
Nitrozaminlar zararsizlantirilishining buzilishi turli a’zolarda havfli
o‘smalar hosil bo‘lishiga olib kelishi mumkin.
Sog‘lom hujayralarning o‘sma hujayralariga aylanishiga sababchi
bo‘lgan modda kanserogen deb ataladi. Benzantratsen va
zamburug‘lardan hosil bo‘ladigan aflotoksinlar kanserogen moddalar
bo‘lib, jigarda epoksidlanish yo‘li bilan zararsizlantiriladi:
Jigarda turli xildagi biologik aktiv moddalar (adrenalin, noradrenalin,
gista’min, serotonin, tironin) aminooksidazalar ta’sirida oksidlanib
zararsizlantiriladi, estrogen, androgen, kortikosteroid gormonlar esa
oksidlanib ketosteroidlar holatida siydik bilan chiqarib yuboriladi.
390
Yangi tug‘ilgan bolalar va chaqaloqlarda jigarning ksenobiotiklarni
zararsizlantirish qobiliyati yetilmagan bo‘ladi. Masalan: bir oylik
bolalarda konyugatsiyalovchi glyukuroniltransferaza, atsetillovchi va
deatsetillovchi fermentlarning faolligi katta yoshdagilardagiga nisbatan
to‘rt-besh marotaba past bo‘ladi. Shuning uchun bolalar organizmida
hosil bo‘lgan zaharli moddalarning va berilgan dorivor moddalarning
metabolizmi sust boradi. Shuning uchun bolalarga tavsiya qilinadigan
dorilarning miqdori ularning yoshiga qarab belgilanadi.
|
