|
IX – přednáška Komponent/Přecitlivělost
Komplement
Proteiny a glykoproteiny tvořicí komplementový systém jsou většinou produkovány hepatocyty. Složky komplementu (C´) tvoři 15% sérových g1obulinů a cirkulují v séru ve funkčně neaktivní formě, některé jako proenzymy s maskovaným aktivním místem. Při aktivaci se od proenzymu odštípne inhibični fragment a exponuje se aktivní místo. Aktivace C´ systému zahrnuje sekvenční enzymatickou kaskádu, ve které proenzymový produkt v jednom stupni je katalytickým enzymem v dalším stupni.
Složky komplementu se označují čísly (C1-C9). Peptidové fragmenty jsou po aktivaci označovány malými písmeny a to tak, že menší fragment je označen ”a” a větši fragment ”b”. Komplexy s enzymatickou aktivitou jsou označeny čarou nad čísly nebo písmeny (z technických důvodů bude v tomto textu označeno tučnou kurzívou) (např. C4b2b).
Počáteční stupně aktivace komplementu vedoucí ke vzniku C5b mohou probíhat dvěma cestami: klasickou a alternativní. Konečné stupně vedoucí ke vzniku komplexu poškozujícího membránu jsou stejné pro obě cesty (obr.1).
Klasická cesta aktivace komplementu:
Je zahájena tvorbou rozpustných Ag-Ab komplexe nebo vazbou Ab na Ag na povrchu cílové buňky. Klasická cesta může být aktivována IgM a některými podtřídami IgG.
Vazba Ab-Ag indukuje konformační změny v Fc oblasti Ab, které exponují vazebné místo pro C1 složku C‘. C1 existuje v séru jako makromolekulární komplex sestávající z C1q a dvou molekul C1r a C1s. Komplex je stabilizován Ca2+. C1q molekula je tvořena 18 polypeptidickými řetězci‚ C1r2s2 zaujímá dvojí možnou konfiguraci. Volný připomíná tvarem S, vázaný na C1q má podobu čísla 8. Každá C1 molekula se musí vázat nejméně na dvě Fc oblasti. V jedné molekule pentameru IgM navázaného na nějaký povrch jsou exponována nejméně 3 vazebná místa pro C1q. IgG obsahuje jen jedno vazebné místo pro C1q, a proto je pevné vazby C1q dosaženo pouze, když jsou dvě molekuly IgG vzdáleny 30—40 nm. K lýze erytrocytu komplementem stačí jedna molekula IgM, ale nejméně 1000 molekul IgG. Vazba C1q na Fc indukuje konformační změnu v C1r, která autokatalyticky přemění C1r na aktivni esterázový enzym. C1r potom štěpí C1s na podobný aktivní enzym C1s. C1s má dva substráty C4 a C2. Odštěpením C4a od C4 pomoci C1s se exponuje vazebné místo na C4b. C4b se pak připojí k cílovému povrchu poblíž C1 a proenzym C2 se pak naváže na vazebnému místo na C4b. Zde je z něj pomoci C1s odštěpen fragment C2a. Vzniklý C4bC2b komplex je nazýván C3/C5 konvertáza, protože konvertuje C3 a C5 proenzymy na enzymaticky aktivní formy. Hydrolýza krátkého fragmentu C3a vede ke vzniku C3b. Jedna molekula C3/C5 konvertázy může vytvořit více než 200 molekul C3b, což vede k výrazné amplifikaci na tomto stupni aktivace C´. C3b se váže na povrch cizího antigenu a slouží jako vazebné místo pro C5. Konvertázový enzym pak odštěpí C5a za vzniku C5b. Vázaná C5b pak iniciuje tvorbu komplexu poškozujícího membránu. C3b též slouží jako důležitý opsonin, protože fagocytující buňky mají receptor pro C3b. (obr.2)
Alternativní cesta: (obr.3)
Zahrnuje 4 sérové proteiny: C3, faktor B, faktor D a properdin.Alternativní cesta je aktivována cizími povrchovými složkami, např. složkami buněčné stěny bakterií (g+ i g-). Sérovä C3 spontánně hydrolyzuje na C3a a C3b, C3b složka se pak váže na cizí povrchové antigeny, nebo dokonce na vlastni buňky. Membrány většiny savčích buněk mají vysoký obsah kyseliny sialové, která přispívá k rychlé inaktivaci vázaných C3b molekul.
C3b váže další sérový protein faktor B, který slouží jako substrát, pro pro faktor D. Faktor D štěpí vázaný faktor B za vzniku C3bBb. Tento komplex je analogický komplexu C4b2b a má C3/C5 konvertázovou aktivitu. Tato aktivita má poločas pouze 5 minut, pokud se na C3bBb neváže další sérový protein properdin, který tento poločas prodlužuje na 30 min.
|
