C3bBb může aktivovat nehydrolyzovanou C3 k autokatalytické produkci dalších molekul C3b.
Tvorba komplexu poškozujícího membránu:
Terminální sekvence aktivace C zahrnuje C5b, C6, C7, C8 a C9. Po vazbě C5 na neenzymatickou složku C3/C5 konvertázy C3b je C5 rozštěpena na C5a, která oddifunduje a Cb5 fragment, který má vazebné místo pro následující složky C´ tvořící komplex poškozující membránu. C5b je extrémně labilní a inaktivuje se během 2 minut, pokud se na ni nenaváže C6. Jakmile se na C5b6 naváže C7, dojde u ni ke změně struktury exponující hydrofobní oblasti sloužící jako vazebná mleta pro membránové fosfolipidy. To umožňuje komplexu C5b67 vnořit se do fosfolipidové dvojvrstvy. Když reakce proběhne na imunním komplexu, komplex se nemůže zakotvit v membráně a je uvolněn. Uvolněný komplex se může vázat na okolní buňky a způsobit jejich poškozeni. Vazba C8 na C5b67 komplex vede také k expozici hydrofobní oblasti u C8, kterou tato složka interaguje s plazmatickou membránou. Komplex C5b678 vytváří malé póry (poměr 10 A (angstremů)), které vedou k lýze červených krvinek, ale ne jaderných buněk. Konečným stupněm je vazba a polymerace C9, molekuly podobné perforinům. Úplný membránu poškozující komplex má tubulární tvar a průměr pórů 70- 100 A.. Protože těmito póry mohou volně difundovat ionty a malé molekuly, nemohou udržet svou osmotickou stabilitu a lýzují,.
Regulace komplementového systému:
Klasická i alternativní cesta aktivace C´ zahrnuje množství extrémně labilních složek, které se spontánně inaktivuji, jakmile difunduji od cílové buňky. Např. vazebné místo na C3b spontánně hydrolyzuje, jestliže difunduje 40nm od C4b2b nebo C3bBb konvertáz. Tato rychlá hydrolýza brání vazbě C3b na okolní buňky. Kromě toho obě cesty obsahují regulační proteiny, které inaktivují různé složky C‘. Např. glykoprotein označovaný jako C1 inhibitor tvoří komplex s C1r2s2 a tím způsobuje jeho disociaci od C1q, čímž brání další aktivaci C4 a C2. Aby se zabránilo poškozeni zdravých buněk C3b, existuje řada tzv. regulátorů aktivace komplementu (RCA), což jsou proteiny, které bráni vzniku C3/C5 konvertázového komplexu. RCA proteiny způsobují také disociaci C3 konvertázy. Regulační proteiny funguji i na Úrovni komplexu poškozujícího membránu. Např. na membráně široké škály buněk jsou dva proteiny (HRF a CD59), které chrání buňky před nespecifickou lýzou tím, že se vátou na C8 a brání připojení C9 a jejímu včlenění do membrány. Tyto proteiny blokují C9 pouze v případě, že C je ze stejného živočišného druhu jako buňky.
Komplementové receptory:
Každá červená či bílá krvinka má receptory pro některé složky C´. Tyto receptory zprostředkuji biologické aktivity komplementového systému. Kromě toho některé receptory hraji Úlohu ve vazbě a degradaci komplementových složek.
Komplementový receptor typu 1 (CR1):
Je to glykoprotein s vysokou afinitou pro C3b, ale může vázat i C4b s nižší afinitou. CR1 je na erytrocytech, monocytech, makrofágách, neutrofilech, eosinoíilech, B buňkách a některých T buňkách. Buňky s C1R vážou imunní komplexy a komplexy Ag-C3b. Vazba C3b nebo C4b na ORI umožhuje jejích proteolytickou degradaci faktorem I.
Komplementový receptor typu 2 (CR2):
Váže degradační produkty C3b a je pouze na B a některých T buňkách. Je receptorem pro virus Epsteina a Barrové (EBV).
Komplementové receptory typu 3 a 4 (CR3 a CR4):
Primárně váží degradační produkty C3b složky. Jsou na makrofágách, monocytech, neutrofilech, NK buňkách a některých T buňkách. Jsou členy integrinové rodiny společně s LFA—1. Vazba částic obalených komplementem na CR3 spouští fagocytózu.
Vazba fragmentů C3a, C4a a C5a na receptory na bazofilech a žírných.buňkách indukuje jejich degranulaci a uvolnění farmako1ogicky aktivních mediátorů.
Bioloqické následky aktivace komplementu:
Komplement slouží jako amplifikátor imunitní odpověi na invadujicí mikroorganismy a viry. Membránu poškozující komplex může lýzovat široké spektrum mikrobů, virů, erytrocytů a jaderných buněk.Alternativní cesta slouží jako důležitý přirozený systém nespecifické obrany proti infekci. Většina obalených virů je kromě bakterií citlivá ke komplementem zprostředkované lýze. Zatím co gramnegativní bakterie jsou citlivé k lytickým Účinkům komplementu, grampozitivní jsou resistentní, protože peptidoglykanová vrstva v buněčné stěně brání proniknuti membránu poškozujícího komplexu k vnitřní membráně. Rezistence některých g- bakterií ke komplementu je spojena s jejich zvýšenou virulenci.
Fragmenty C3a, C4a a C5a zvané anafy1atoxiny indukuji degranulaci žírných buněk a bazofilů. Uvolněné mediátory indukují kontrakci hladkých svalů a zvýšenou vaskulární permeabilitu. C5a indukuje pronikání monocytů a makrofágů přes cévní stěnu do místa aktivace C´ a tak se vyznamně Účastní zánětu. (Obr. 5a)
C3 je hlavním opsoninem komplementového systému. C3b obalené antigeny se váží na buňky nesoucí CRl. Tím je zesílena fagocytóza Ag. Aktivace fagocytů C5a anafylatoxinem zvyšuje množství CR1 molekul až 10X a tím usnadňuje fagocytózu opsonizovaných částic. (Obr. 5b)
Některé viry mohou aktivovat alternativní nebo dokonce klasickou cestu za nepřítomnosti Ab. U většiny virů vazba sérových protilátek na strukturní antigeny poskytuje vhodné podmínky pro aktivaci C‘ klasickou cestou. Komplement umožňuje virovou neutralizaci tvorbou velkých agregátů, obalené virové částice se nemohou adsorbovat na virové receptory. Kromě toho zvyšuje C´ fagocytózu virových částic, obalené viry mohou být komplementem účinně lýzovány.
|
