Typ I - hypersenzitivita zprostředkovaná IgE protilátkam: (Obr.7)
Je indukována určitými typy Ag, označovanými jako alergeny. Alergen indukuje vznik paměových a plazmatických buněk sekretujících IgE obvyklým způsobem. IgE Ab se váží s vysokou afinitou na Fc receptory na povrchu tkáňových žírných buněk a krevních basofilů a tím je senzibilizují. Přemostění IgE molekul vázaných na membránu vede k degranulaci těchto buněk a k uvolnění farmakologicky aktivních mediátorů. Základní účinek těchto látek - vazodilatace a kontrakce hladkých svalů - může být systémový nebo lokalizovaný.
Následky těchto reakcí mohou být systémová anafylaxe, astma, senná rýma nebo ekzém.
Systémová anafylaxe:
Je šokový a často fatální stav, který nastává během minut po podání alergenu.
Anafylaxe - z řečtiny ana = proti, phylaxis ochrana.
Modelem pro studium anafylaxe je morče. Aktivní senzibilizace se dosáhne jednou injekcí cizího proteinu (vaječného albuminu). Po inkubaci asi 2 týdny se zvířeti podá intravenózně tentýž Ag. Během jedné minuty začne být zvíře neklidné, obtížně dýchá, klesne mu krevní tlak. Díky kontrakci hladkých svalů trávicího a vylučovacího ústroji intenzivně vylučuje. Za 2-4 min. po podání Ag hyne udušením díky stažení bronchiolů. Příčinou je systémová vazodilatace a kontrakce hladkých svalů způsobená uvolněnými mediátory. U lidí mohou tyto reakce vyvolat látky obsažené ve včelím, vosím či mravenčím žihadle, některé léky (penicilin), antitoxiny nebo mořské ryby.
Lokalizovaná anafylaxe:
Je omezená na cílovou tkáň nebo orgán v místě vstupu alergenu. Tendence k lokalizovaným anafylaktickým reakcím je dědičná a nazývá se atopie. Nejčastějším projevem lokální anafylaxe je alergická rýma zvaná senná rýma. Je výsledkem reakce vzdušných alergenů se senzibilizovanými žírnými buňkami ve spojivce a nosní sliznici. Uvolněné mediátory působí lokalizovanou vazodilataci a zvýšenou kapilární propustnost. Příznaky jsou exudát ze spojivky a nosní sliznice, kýchání a kašlání. Při astmatu je anafylaktická reakce lokalizovaná v dolním respiračním traktu. Stažení bronchů působí dýchací obtíže (sípáni). Některé alergeny z potravy mohou také vyvolat lokalizovanou anafylaxi projevující se zvracením a průjmem. Jiným projevem je atopická kopřivka, když je alergen z potravy přiveden ke kožním žírným buňkám.
Mediátory uvolňované během hypersenzitivní reakce typu I často indukují lokální zánětlivou reakci nazvanou reakce pozdní fáze. Začíná se vyvíjet za 4-6 hod po časné reakci a trvá 1-2 dny. Reakce je chrakterizována infiltraci buněk, z nichž nejdůležitější jsou eosinofily. Degranulující žírné buňky totiž uvolňují chemotaktický faktor pro eosinofily. Eosinofily mají receptor pro IgG a IgE a váží komplexy Ab-alergen, což vede k jejich degranulaci a uvolnění řady mediátorů zánětu.
Alergeny:
Většina lidí produkuje IgE protilátky jako obranu proti parazitickým infekcím. Atopické osoby však mají defekt v regulaci IgE odpovědi, což umožňuje neparazitickým alergenům stimulovat hypersenzitivní reakce typu I.
Reaginové protilátky (IgE):
Přenos hypersenzitivity sérovými Ab byl prokázán už v roce 1921 Prausnitzem a Kustnerem (P-K kožní reakce).
Hladina sérového IgE u normálních lidí je asi 0,1-0,4 ug/ml, ani u těžkých alergiků nepřesahuje 1 mg/ml. Až objevení IgE myelomu umožnilo stanovit jeho m.h. na 190 000 ~.IgG má 150 000) a přítomnost 4. domény v konstantní oblasti těžkých řetězců.
Cílovými buňkami pro IgE jsou žírné buňky přítomné v pojivové tkáni zvláště blízko krevních a lymfatických cév, v kůži a sliznicích a basofily, tvořící 0,5-1% cirkulujících bílých krvinek.
Fc receptory pro IgE:
FceRI je vysoce afinní receptor specifický pro CH2 doménu IgE. Je na povrchM basofílů a žírných buněk. (Obr.8)
B buňky‚ makrofágy a eosinofily exprimují FceRII s menší afinitou, specifický pro CH3 doménu IgE.
FceRI obsahuje 4 polypeptidické řetězce, z nichž jeden má doménovou strukturu podobnou imunoglobulinům, další dva řetězce vykazují homologii s CDe molekulou a mohou být zahrnuty v přenosu signálu o vazbě alergenu do buňky.
Mechanismus degranulace zprostředkované IgE:
Degranulace začíná přemostěním IgE molekul vázaných na receptory alergenem. Podobný efekt mají i protilátky proti samotným receptorům. Během 15 sec, po přemostěni dochází k metylaci membránových fosfolipidů. Dochází ke vzniku a akumulaci fosfatidylcholinu, což zvyšuje tekutost membrány a umožňuje vznik kanálů pro Ca2+ ionty. Příjem Ca2+ dosahuje maxima 2 min. po přemostění receptorů a aktivuje fosfolipázu; která štěpí fosfatidylchó1in na arachidonovou kyselinu, která je důležitým prekurzorem dvou skupin mediátorů, prostaglandinů a leukotrienů. Současně dochází k přechodnému zvýšení adenylát cyklázové aktivity vázané na membránu, což vede k prudkému nárůstu cAMP. Ten se uplatňuje prostřednistvím aktivace cAMP dependentních proteinových kináz. Ty fosforyluji membránové proteiny granul a mění jejich propustnost, čímž přispívají k jejich fůzi s plazmatickou membránou a uvolnění mediátorů z granul.
Mediátory reakcí typu I:
Děli se na primární a sekundární.
Primární mediátory jsou přítomné v granulech a zahrnují histamin, proteázy,chemotaktický faktor pro eosinofily a heparin.
Sekundární mediátory jsou syntetizovány po aktivaci cílových buněk a jsou uvolňovány během degranulačního procesu. Zahrnují faktor aktivující destičky, leukotrieny a prostoglandiny.
Histamin:
Je hlavní složkou granul žírných buněk. Jeho biologický Účinek je pozorován během minut po degranulaci. Váže se a dva typy receptorů. Vazba na H1 indukuje kontrakci hladkých svalů a zvyšuje propustnost cév a sekreci hlenu. Vazba na H2 receptory zvyšuje vazopermeabilitu a dilataci a stimuluje exokrinní žlázy.
Leukotrieny:
Jejích efekt je výraznější než u histaminu a déle trvá. l000X Účinněji vyvolávají stažení bronchů ve srovnání s histaminem.
Leukotrieny zřejmě způsobují dlouhodobé bronchoepasmy u astmatiků.
Regulace hypersenzitivní odovědi typu I:
Tento typ přecitlivělosti je ovlivňován dědičnosti. U obou alergických rodičů je 50% šance, že dítě bude alergik, když je alergický jeden z rodičů je tato možnost 30%.
Nízké opakovaně dávky vhodného Ag indukují perzistentní igE odpově·, vyšší dávky vedou k přesmyku na IgG. Produkce IgE je podporována TH2 subpopulací prostřednictvím IL-4. Naopak IFNg snižuje tvorbu IgE. Produkce IgE je regulována těž faktory vázajícími IgEmolekuly. Tyto faktory jsou produkovány T buňkami a jejich supresivní nebo potenciační Účinek je determinován jejich glykosylací.
Detekce hypersenzítivity typu 1:
Nejčastěji se užívají kožní testy, kdy se malé množství alergenu píchne přímo do kůže, nebo se použije skarifikace. Alergická reakce se projeví zarudnutím v místě vpichu během 30 min. U některých jedinců následuje reakce pozdní fáze vyvolaná poškozením tkáně obsahem eosinofilních granul.
Jinou metodou je určení celkových IgE protilátek radioimunosorbentním testem (RIST). Tato technika umožňuje prokázat nanogramová množství IgE. Pacientovo sérum se přidá k agarózovým kuličkám nebo papírovým diskům s navázaným králičím anti-IgE. Po promytí je přidáno totéž antisérum značené 125I. Promyté kuličky nebo disky se pak měří v gama počítači. (Obr.9 )
V podobném radioalergosorbentním testu (RAST) je na kuličky nebo disky navázán alergen, takže se stanovuje specifický IgE.
Léčba přecitlivělosti typu I:
Imunoterapie zvyšujícími se dávkami alergenu může způsobit přesmyk na IgG, které jsou pak produkovány jako blokující protilátky, soutěžící o alergen s IgE.
Antihistaminika se váží na histaminové receptory a blokuji vazbu histaminu.
| 