in silico - tushunchasi o’tgan asrning 90-yillarida paydo bo’lgan bo’lib,
kompyuter texnikasi vositasida o’tkaziladigan tajribalarni o’z ichiga oladi. Bu
tipdagi yondashuv shuningdek alohida holatdagi molekulalarni, biokimyoviy
jarayonlarni va hattoki alohida fiziologik sistemalarni modellashtirish bo’yicha
masalalarni o’z ichiga oladi. Yangi dori preparatini yaratishning umumiy jarayoni
4 ta bosqichni o’z ichiga olishi mumkin:
Yangi dori preparati ta’sirining nishonini aniqlash;
Zarur farmakologik ta’sirga ega bo’lgan biologik faol moddani izlash;
Bu birikmani in vivo va in vitro tajribalarida tekshirish;
Dori mahsulotlari bo’yicha milliy adminstratsiyalar ruxsatnomasini olish va
klinikalardagi qo’llashlarni amalga oshirish.
Bioinformatika fani esa aynan dori preparatlari uchun ta’sir etuvchi
nishonlarni izlab topish, shuningdek ularga mos keluvchi ligandlarning
(ingibitorlar yoki aktivatorlar) ning holatini o’rganish uchun imkoniyatlarni yaratib
beradi. Bioinformatika fani va zamonaviy bioinformatsion usullar yuqorida aytib
o’tilgan jarayonlarni tezlashtirishga zamin yaratadi. Bioinformatika fani vositasida
nishonning ligand bilan bog’lanishini virtual ravishda modellashtirish va uni
ko’rish ya’ni haqiqatan ham dori preparati nishon molekulaga bog’lanishini yoki
uning qanday tartibda u bilan bog’lanishini modellashtirish mukin bo’ladi. Agarda
nishonning 3D strukturasi aniq bo’lsa, dori vositalarini loyihalashning to’g’ridan
14
to’g’ri kompyuterli usullaridan foydalaniladi. Makromolekula – nishon
molekulasida ligandning bog’lanish joyi topiladi va molekulyar grafika vositasida
uning analizi o’tkaziladi (agar ligandning bog’lanish joyi haqida eksperimental
axborotlar mavjud bo’lsa). Keyin bu ma’lumotlar asosida kichik molekulali
strukturalarning uch o’lchamli ko’rinishlari haqidagi ma’lumotlardan foydalanib
yangi ligandlarning izlanishi amalga oshiriladi. Xulosa o’rnida aytish mumkinki
agar o’n yillar oldin farmatsevtik kompaniyalar oldidagi muammo yangi
strukturaning bog’lanishini aniqlash bo’lgan bo’lsa, hozirgi kunda bu
makromolekula – nishonni izlash jarayonidir. Bioinformatika juda katta rivojlanish
imkoniyatiga ega bo’lgan fan sifatida odamlar uchun dori preparatlarini ishlab
chiqarishda ma’sulotlarni yanada tez va aniq tanlash imkonini beradi.
Fermentlar va ularning tahlilida bioinformatikaning roli. Zamonaviy
biotexnologiya fanining rivojlanishida uning tarkibiy qismi hisoblangan
enzimologiya ham muhim rol o’ynaydi. Chunki fermentlar tirik organizmlarning
hayotida juda katta rol o’ynaydi. Fermentlar bu oqsil tabiatiga ega bo’lgan biologik
katalizatorlar bo’lib, ular biologik jarayonlarning borishida muhim ahamiyatga ega
hisoblanadi. Fermentlar oqsil sifatida ularni hosil qiluvchi aminokislotalarning
ketma – ketliklarini bioinformatsion dasturlar vositasida tahlil qilish yoki bu
oqsillarning uchlamchi strukturasi haqidagi ma’lumotlarni olish yoki kompyuter
dasturlari vositasida ularni vizualizatsiyalashtirishni amalga oshirish mumkin
bo’ladi.
Fermentlar - (lotincha fermentum-bijg’imoq, achitqi), barcha tirik
hujayralarda mavjud bo’lgan va biologik katalizator vazifasini bajaruvchi spetsifik
oqsillardir. Ular yordamida genetik axborot aniqlanadi va tirik organizmlarda
moddalar va energiya almashinuvi jarayoni amalga oshiriladi. Fermentlar sodda va
murakkab ko’rinishidagi oqsillar bo’lib, ularning tarkibi oqsil komponent
(apoferment) va oqsil bo’lmagan qism kofermentlardan tashkil topgan.
Fermentlarning ta’sir samaradorligi oraliq ferment-substrat kompleksining hosil
bo’lishi natijasidagi katalizlanish energiyasining kamayishi bilan aniqlanadi.
Substratlarning bog’lanishi faqatgina ma’lum substratlar bilangina faol
15
markazlarda sodir bo’ladi. Fermentlarning xususiyatlaridan biri yo’naltirilgan va
boshqariladigan ta’sirga egaligidir. Shuning hisobiga barcha turdagi moddalar
almashinuvi muvofiqligi nazorat qilinadi. Bu xususiyat fermentlar molekulasi
strukturasining fazoviyligi asosida aniqlanadi. Bu frmentlar ta’sir tezligi zgarishi
bilan aniqlanadi va substrat hamda kofaktorlar kontsentratsiyasi, muhit rN i,
haroratga shuningdek, aktivatorlar va ingibitorlarning (masalan, adenil
nukleotidlari, karbonil, sulfogidril birikmalar va b.) ishtirokiga bog’liq bo’ladi.
Zamonaviy farmakodinamika usullari vositasida fermentlarning turli ko’rinishdagi
dori vositalari bilan bog’lanishining molekulyar mexanizmlarini aniqlash,
shuningdek aynan o’sha bog’lanish jarayonlarini modellashtirish imkoniyati
mavjud. Ba’zi fermentlar faol markazlardan tashqari allosterik boshqariluvchi
markazlarga ham ega bo’ladi. Fermentlar biosintezi genlar nazorati ostida bo’ladi.
Hujayra tarkibida doimiy uchraydigan konstitutiv fermentlar va biosintezi muvofiq
substratlar orqali aktivlanuvchi indutsirlanuvchi fermentlar ajratiladi. Bir-biri bilan
o’zaro funktsional bog’langan fermentlar hujayrada strukturaviy tuzilmalar
poliferment komplekslarni hosil qiladi. Ko’pchilik fermentlar yoki ferment
komplekslari hujayra membranasi yoki organoidlari (mitoxondriya, lizosoma,
mikrosoma va b.) bilan mustahkam bog’langan bo’ladi va moddalarning
membrana orqali aktiv transportida ishtirok etadi.
20000 dan ortiq fermentlar ma’lum bo’lib, ularning ko’pchiligi tirik
hujayralardan ajratib olingan. Birinchi kristall ferment (ureaza) amerikalik
biokimyogar D.Samner tomonidan 1926 yilda ajratib olingan. Fermentlarning
aminokislotalar ketma-ketligi o’rganilgan va uch o’lchamli fazoda polipeptid
zanjirlarning joylashishi tushuntirib berilgan. Laboratoriya sharoitida ribonukleaza
fermentining sun’iy kimyoviy sintezi amalga oshirilgan. Fermentlardan turli
moddalarni olish va miqdorini aniqlashda, gen muhandisligi usulida nuklein kislota
molekulalarini o’zgartirish uchun, turli kasalliklar diagnostikasi va ularni davolash
uchun, shuningdek, bir qator yengil sanoat, oziq-ovqat va farmatsevtika sanoati
qo’llaniladigan texnologik jarayonlarda keng foydalaniladi. Bo’lajak oqsillar
sifatida aminokislotalar ularning barcha xususiyatlariga ega bo’ladi. Shu bilan
16
birga biokatalizatorlar ularning oqsil tabiatidan kelib chiquvchi qator spetsifik
sifatlar bilan ta’riflanadi. Bu sifatlar sifatlar fermentlarni oddiy tipdagi
katalizatorlardan ajratib turadi. Bunga fermentlarning termolabilligi (harorat
ta’sirida o’zgarishi), ularning muhit rN i qiymatiga bog’ligi, spetsifikligi va
aktivatorlar hamda ingibitorlar ta’siriga duch kelishi kiradi.
Spetsifiklik - fermentning mislsiz xususiyatlaridan biridir. Ularning bu
xususiyati oldingi yuz yillikda, strukturasi bo’yicha yaqin moddalar - fazoviy
izomerlar (a- va b-metilglyukozidlar) efir bog’laridan ikkita umuman turlicha
fermentlarga parchalanishi kuzatilganda ochilgan edi.
Shu tufayli, fermentlar bir-biridan sezilarsiz farqlarga ega kimyoviy
birikmalarni, masalan, metilglyukozid molekulalaridagi 1-uglerod atomidagi
vodorod atomi va metoksil radikalining fazoviy joylashuvini ajratishi mumkin.
Biokimyoviy adabiyotlarda ko’pincha qo’llaniladigan ifoda bo’yicha,
ferment substratga xuddi kalit qulfga kelgandek yaqinlashadi. Bu mashhur qoida
1894 yilda E.Fisher tomonidan ta’riflangan. Shundan kelib chiqqan holda,
fermentning ta’sir spetsifikligi qat’iy ravishda substrat va aktiv markazning
geometrik strukturasi mosligi asosida aniqlanadi.
O’tgan asrning 50-yillarida bu qarashlar D.Koshlandning substrat va
fermentning indutsirlangan mosligi nazariyasi bilan almashtirilgan edi. Uning
mohiyati shundaki, substrat va ferment aktiv markazining fazoviy mosligi ularning
bir-biri bilan xuddi “qo’lqop-qo’l” formulasi asosidagi bog’lanishi orqali hosil
qilinadi. Bunda substratda ba’zi valent bog’lar shaklini o’zgartiradi va keyingi
katalitik o’zgarishlariga tayyorlanadi, ferment molekulasida esa konformatsion
qayta tartiblanish sodir bo’ladi. Ferment aktiv markazining o’zgaruvchanligi
taxminiga asoslangan Koshland farazi, fermentlarning faollanish va ingibirlanish
ta’siri, hamda ular aktivligini turli faktorlar ta’sirida boshqarilishini qoniqarli
darajada tushuntirib berdi. Xususan, ferment faolligi o’zgarish jarayonida undagi
konformatsion qayta tartiblanishlarni Koshland o’rgimchakning o’ljasi (substrat)
tushgan paytdagi tebranishi bilan taqqosladi.
| 