8 Mavzu: Dori vositalarini ishlab chiqarish validatsiyasi jarayonida xavflarni boshqarish. Xavflarni taxlil usullari. Reja

Reja:

1. 
   GxP ularning turlari. Xavflarni taxlil usullari
   
2. 
   Insonlar uchun qo‘llaniladigan dori vositalarini ro‘yxatdan o‘tkazishga qo‘yilgan texnik talablarni uyg‘unlashtirish (garmonizatsiyalash) bo‘yicha Halqaro konferensiya (ICH)
   
3. 
   GLP asoslari
   

Dori vositalari sifatining Davlat nazorati quyidagi tartibda olib boriladi:

• 
  dastlabki nazorat;
  
• 
  keyingi tanlab nazorat o‘tkazish;
  
• 
  arbitraj nazorat;
  

• 
  O‘zRSSV tomonidan birinchi marta tibbiyotda ishlatishga ruxsat etilgan;
  
• 
  sanoatda birinchi marta seriyalab ishlab chiqarilayotgan;
  
• 
  birinchi marta yangi texnologiya bo‘yicha olingan, yangi dozada, dori shaklda va tarkibda seriyalab ishlab chiqarilayotgan;
  
• 
  sifati yomonlashgani sababli Bosh boshqarma tomonidan shu nazoratdan o‘tkazish talab etilgan.
  

Seriyalardan dastlabki nazorat uchun namunalar olish ishlab chiqaruvchi korxonadagi nazorat qiluvchi xizmat tomonidan olib boriladi. Namunalar Bosh boshqarmaga tasdiqlangan ro‘yxat bo‘yicha yuboriladi. In’eksion eritmalar va ko‘z tomchilari mavjud yo‘riqnomalar talabiga binoan «Mexanik aralashmalar» ko‘rsatkichi bo‘yicha tekshirilgan bo‘lib, olingan natijalar nazorat tahlil laboratoriyalari tomonidan Bosh boshqarmaning ko‘rsatmalariga asosan yozma ravishda keltirilgan bo‘lishi kerak. Hamma ishlab chiqarilgan dori vositalarining namunalari Bosh boshqarmaga O‘zR SSV da qayd etilgan ularning dori moddasi (substansiya) sifatini baholovchi hujjat bilan birgalikda taqdim etiladi. Qayd qilish guvohnomasini yoki ruxsatnomasini olmaguncha barcha seriyalab ishlab chiqarilgan dori vositalari sotuvga ruxsat etilmaydi. Dori vositasi sifatida (5 ta seriyadan kam bo‘lmagan) me’yoriy hujjat talablariga javob bergan taqdirdagina Bosh boshqarma tomonidan ushbu dori vositasi dastlabki nazoratdan keyingi nazoratdan o‘tkaziladi.

Agar dori vositasining sifati talabga javob bermasa, u dastlabki nazoratdan yana qayta o‘tkaziladi, bunda seriyalar soni Bosh boshqarma tomonidan ko‘rsatiladi. Dastlabki nazorat shartnoma asosida ekspertiza markazi tomonidan amalga oshiriladi.

Keyingi tanlab o‘tkaziladigan nazoratdan barcha seriyalab chiqariladigan dori vositalari o‘tkaziladi.

Ushbu nazoratdan o‘tkazish uchun namunalar ishlab chiqaruvchi korxonaning sifatini baholash mutaxassislari tomonidan dori vositasini olishning barcha bosqichlarida, ya’ni xomashyodan tortib to saqlash jarayonigacha olib boriladi.

Tayyor mahsulot sifatni baholovchi Davlat standarti – Davlat farmakopeyasining “Tabletkalar”, “In’eksion dori turlari” va boshqa umumiy maqolalari, shuningdek xususiy me’yoriy hujjatlar (VFM, FM) bo‘yicha baholanadi.

Hozirgi kunda sanoatda ishlab chiqarilgan dori vositalari dorixona retsepturasining 95% dan oshig‘ini tashkil etib, ularning ishlatilishi yanada oshib bormoqda. Sanoatda ishlab chiqariladigan dori vositalarining farmatsevtik tahlili birinchi navbatda ishlab chiqaruvchi korxonaning nazorat texnik bo‘limi (NTB) da, keyinchalik majburiy sertifikatlash sertifikatlashtirish organlarining nazorat-analitik laboratoriyalarida olib boriladi.

Sanoatda ishlab chiqariladigan dori shakllari, individual dori moddalardan farq etib, ular ko‘p komponentli, ya’ni ta’sir etuvchi moddalar bitta bo‘lmay, bir nechta, shuningdek ta’sir etuvchi moddalardan tashkari ular tarkibida to‘ldiruvchilar – shakar, kraxmal, talk, glyukoza, natriy gidrokarbonat va boshqalar ham bo‘lishi mumkin. To‘ldiruvchilar ishlatiladigan miqdorda indifferent bo‘ladilar, ammo ular tanlangan tahlil usuliga, dori vositasining turg‘unligiga, tashqi ko‘rinishiga, saqlanishiga ta’sir etishi mumkin. SHuning uchun sanoatda ishlab chiqariladigan dori vositalarining tahlil usullarini tanlash nihoyatda katta ahamiyatga ega va bunda ushbu dori vositasi tarkibiga kirgan har bir dori moddaning fizik-kimyoviy xususiyatlari e’tiborga olinishi kerak. Namunalar ushbu korxonaning nazorat qiluvchi xizmati va Bosh boshqarmaning (farminspeksiya) vakillari bilan birgalikda olinadi. Namunalarni shuningdek, Bosh boshqarmaning ko‘rsatmasiga binoan, boshqa mas’ul korxonalarning vakillari bilan birgalikda ham (davolash korxonalari, dorixonalar) olish mumkin.

Namunalar korxonaning xati, o‘rtacha namunani olish haqidagi akti hamda ushbu dori vositasining sifatini tasdiqlovchi hujjatlar bilan birgalikda Markazga yuboriladi. Dori vositasining sifati talabga javob bermagan taqdirda Bosh boshqarma ishlab chiqaruvchi korxonaga yozma xulosa va tahlil protokolini taqdim etadi.

Arbitraj nazorat o‘tkazish. Dori vositasining sifati to‘g‘risida shubha tug‘ilib, uni etkazib beruvchi korxona bilan qabul qilib oluvchi muassasa o‘rtasida kelishmovchiliklar bo‘lganda arbitraj nazorat o‘tkaziladi.

Farmatsevtik inspeksiya farmatsevtika sanoati va Dori-darmon uyushmasiga qarashli barcha muassasalarda dori moddalari sifati ustidan nazorat o‘tkazishni tashkil qiladi va uning qaysi darajada yo‘lga qo‘yilganligi, korxonalarning dorilar ishlab chiqarish jarayonida Davlat standartlari, texnik shartlar, Davlat farmakopeyasi va boshqa me’yoriy hujjatlar talabiga rioya qilishini tekshirib turadi.

Davlat nazorat inspeksiyasi me’yoriy hujjati bo‘lmagan yoki unda ko‘rsatilgan talablarga to‘la javob bermagan dori-darmon va tibbiy texnika vositalarini ishlab chiqarishni taqiqlash huquqiga ega.

Hozirgi vaqtda dori – darmonlarning sifati va terapevtik faolligini yanada oshirish uchun ularning sifatini nazorat qilish hamda standartlash borasida quyidagi ishlarni amalga oshirish ko‘zda tutilmoqda:

• 
  zamonaviy fizik-kimyoviy usullarni farmatsevtik tahlilga yana keng joriy etish;
  
• 
  davlat nazorati uchun to‘la va aniq ma’lumot beruvchi radiobiologik, immunobiologik, immunokimyoviy va mikrobiologik usullarni chuqur o‘rganish;
  
• 
  davlat standartlarini qayta ishlab chiqish;
  
• 
  me’yoriy hujjatlarga kiritilgan talablarni mukamallashtirish;
  
• 
  ba’zi tayyor dori turlari uchun me’yoriy hujjatlarga qo‘shimcha talablar kiritish va boshqalar.
  

Sog‘likni saqlash xodimlari oldiga qo‘yilgan muxim vazifalardan biri, bu mamlakat axolisini kuchli biologik ta’sirga ega va yuqori sifatli dori vositalari bilan ta’minlashdir. YAngi dori vositalari ishlab chiqarilishining tez sur’atda o‘sib borishi bilan bir qatorda, sanoatga qarashli barcha muassasalar (nazorat analitik laboratoriyalari) da ularning sifatini nazoratdan o‘tkazish xizmati ham doimiy rivojlanib bormoqda.

Bosh boshqarma va unga qarashli markaziy laboratoriyalar tomonidan Vatanimizda ishlab chiqariladigan, chet eldan keltiriladigan barcha kimyo-farmatsevtik preparatlar, antibiotik, vitamin, hayvon va o‘simlik mahsulotlaridan tayyorlanadigan organo va fito, hamda radiofarmatsevtik preparatlarni, ularni olishda ishlatiladigan dastlabki xom-ashyolarni va oraliq mahsulotlarni doimiy sifat nazoratidan o‘tkazib turadi.

Farmatsevtik inspeksiya dorilar sifatini nazorat qilishni, dori ishlab chiqarish korxonalardagi texnik nazorat bo‘limi (TNB), nazorat analitik laboratoriyalari va tegishli dori moddalarni standartlash va sifatini nazorat qilishga vakolatli ilmiy-tekshirish institutlari orqali amalga oshiradi.

Barcha dori ishlab chiqarish korxonalari faoliyatida doimiy sifat nazorati o‘tkazib turish ularga qarashli mavjud texnik nazorat bo‘limi (TNB)ning zimmasiga yuklatilgan.

TNB asosiy vazifalardan biri - bu FM, davlat va tarmoq standartlari, hamda boshqa sifat nazorati o‘tkazilishiga doir hujjatlar asosida sifatli mahsulot chiqarish, korxonaning barcha bo‘limlarida ishlab chiqarish intizomini mustahkamlash va olinayotgan dori moddalar sifatini oshirishga qaratilgan.

TNB o‘ziga tegishli laboratoriyalar orqali dorini olishda ishlatiladigan boshlang‘ich mahsulotdan boshlab, to oxirgi bosqich, ya’ni tayyor dori moddasi olinishiga qadar uning ustidan texnologik va sifat nazoratini o‘tkazib turadi. Ayniksa, yangi ishlab chiqarilgan tayyor dori moddasini analitik laboratoriyalarda DF yoki VFM talablari asosida sinchiklab sifat nazoratidan o‘tkaziladi. SHuningdek, TNB dori moddani olishda ishlatiladigan xom-ashyo va undan olingan tayyor dori vositalarini omborxonalarda saqlash sharoiti, qadoqlash vositalari qanchalik normativ hujjat talablariga javob berishini hamda dori-darmonlarga doir tegishli hujjatlarni to‘g‘ri rasmiylashtirishni tekshirib turadi.

Sanoat korxonalarida dori vositalari ishlab chiqarish texnologiyasini tartibga solib va ko‘plab ishlab chiqarilayotgan mahsulot sifatini nazorat qilishga oid asosiy hujjat sifatida maxsus tuzilgan sanoat reglamentidan (ishlab chiqarish tartibnomasidan) foydalaniladi. Bu hujjat ham dori vositalari sifatini baholashda DF, FM, VFM kabi qonuniy kuchga egadir. Sanoat ish tartibini (reglamentni) tarmoq ilmiy tekshirish instituti xodimlari bilan ishlab chiqarish korxonasi va uning tajriba (eksperimental) bo‘limi xodimlari hamkorlikda tuzib chiqadi va Sog‘liqni saqlash vazirligi, O‘zfarmsanoat tizimiga tegishli vakolatli korxona tomonidan tasdiqlangandan keyin kuchga kiradi.

Sanoat ish tartibi dori moddasini ishlab chiqarishda tegishli quyidagi masalalarni o‘z ichiga oladi:

• 
  Olinadigan moddaning (mahsulotning tavsifi, uni ishlab chiqarishining kimyoviy va texnologik chizmasi) olish jarayonida mavjud bo‘ladigan oraliq moddalar;
  
• 
  Xom-ashyo, dori olishda ishlatiladigan asbob-uskuna (apparatura)larni jihozlash chizmasi va texnologik jarayonning bayoni;
  
• 
  Ishlab chiqarish chiqindisi to‘g‘risida ma’lumot va ko‘rsatmalar.
  

SHuning uchun dori moddalarning olishda sifatini kafolatli bo‘lishida hamma texnologik shart-sharoitlarga, xom ashyo va qo‘shimcha mahsulotlarga, jihozlash materiallarga va boshqalarga e’tibor berish kerak.

Dori preparatlar bu alohida mahsulot bo‘lib, uni iste’molchi o‘z holicha sifatini baholay olmaydi. Hozirgi kunda dori vositalarining sifatini ta’minlashga qaratilgan halqaro amaliyotda muhim hisoblangan qoidalar (standartlar) mavjud bo‘lib ularga quyidagilar kiradi:

• 
  GMP – Good manufacturing practice;
  

• 
  GLP – Good laboratory practice;
  

• 
  GCP – Good clinical practice;
  

• 
  GPP – Good pharmacy practice;
  

GMP – standarti shunday qoidalarni belgilab beradiki, bunda har bir farmatsevtik mahsulotga xos bo‘lgan doim ham yo‘qotib bo‘lmaydigan havf xatarni oldini olish imkonini beradi.

GLP standarti esa o‘z ichiga laboratoriyalarda o‘tkazilgan tadqiqotlar natijalari va xulosalariga baho beruvchi mezonlar yig‘indisini olgan qoidalardir.

Bu qoidalar dori vositalarining faolligi va havfsizligini baholashda qo‘llanilgan tadqiqotlarga tegishli bo‘lib, kimyoviy ishlab chiqarishning atrof muhitga ta’sirini o‘rganishda va farmatsevtik tahlil amaliyotida qo‘llaniladi.

YUqori samarali va xavfsiz dori vositalarini yaratish farmatsevtik mahsulotning olish jarayonining barcha bosqichlaridagi:

• 
  Biologik faol modda sintezining mo‘‘tadil usullarini tanlash;
  
• 
  Kimyoviy va fizik-kimyoviy xususiyatlarini o‘rganish;
  
• 
  Zaharliligi va biologik faolligini o‘rganish;
  
• 
  Texnologiyani ishlab chiqish;
  
• 
  Tayyor mahsulot ishlab chiqishni yo‘lga qo‘yish muammolarini kompleks echishni talab etadi.
  

• 
  Element mikrotahlil,
  
• 
  YAMR – spektrosqopik,
  
• 
  IQ va UB – spektrofotometrik,
  
• 
  mass-spektrometrik,
  
• 
  xromatografik,
  
• 
  mikrobiologik,
  
• 
  fermentativ va boshqa usullardan foydalaniladi.
  

• 
  titrimetrik,
  
• 
  gravimetrik,
  
• 
  polyarografik, polyarimetrik va boshqa an’anaviy usullardan ham foydalanish mumkin.
  

Nikotin kislotasining miqdorini aniqlash

Ushbu laboratoriya darsi 1 darsga mo‘ljallangan. Laboratoriya darsi davomida talabalar xar ko‘rsatkichni aniqlash uchun avval bayonnoma tuzishadi. Bayonnomada xar bir ko‘rsatkichni aniqlash tartibi to‘liq yoritiladi. So‘ng Talabalar 3 guruxga bo‘linadi va laboratoriya ishi bajariladi va olingan natijala baennomada rasmiylashtiriladi. Xar gurux uzi validatsion gurux raxbarini tayinlaydi. Talabalar usulning validatsion parametrlari bo‘lgan qaytaruvchanlik va sezgirlik aniqlashni bajarish tartibini avval bayonnoma daftariga to‘liq eritadi. Talaba tomonidan ezilgan valadatsion ishni bajarish tartibi gurux raxbari tomonidan tekshiriladi. So‘ng talaba ishni bajarishni boshlaydi. Olingan natijalar asosida xisobot shakllantiriladi va tegilshli xulrsalar beriladi. Laboratoriya darsi davomida gurux o‘qituvchisi doimiy ravishda talabalarni nazorat qiladi va olib borayotgan ish yuzasidan muxokama tarzida tekshiradi.

Kimyo laboratoriyalariga faqatgina xavfsizlik texnikasi bilan tanishib maxsus jurnalga imzo qo‘ygan talabalargina kirib ishlashga ruxsat beriladi.

Laboratoriya ishiga tushishdan oldin talabalar texnika xavfsizligini tushungandan so‘ng ruxsat berilishi lozim:

· laboratoriyada tozalik va texnika xavfsizligiga rioya qilish shart;

· laboratoriyada bir kishi ishlashi mumkin emas, xonada kamida ikki kishi ishlashi lozim;

· kimyoviy reaktivlar qadog‘ida yozilgan ko‘rsatmalar asosida saqlanishi shart;

· ishni tugatgandan so‘ng ish joyini tozalash, kimyoviy qoldiqlarni neytrallash va idishlarni zararsizlantirish shart;

· kimyoviy reaktivlarning qoldig‘ini, organik erituvchilar vasuvli kimyoviy moddalar eritmasini rakovinaga to‘kish mumkin emas. Bunday qoldiqlar maxsus idishlarga solinadi (shisha).

Laboratoriya ish joyidaovqatlanish va oziq ovqat maxsulotlarini saqlash man etiladi. Suv ichish va dori moddalarini mazasini tatib ko‘rish man etiladi. Moddalarni xidini zaxarli emasligiga ishonch xosil qilingandan so‘ng aniqlash mumkin. Laboratoriya ishini bajarayotganda  mikro usulni qo‘llash tavsiya etiladi.

Laboratoriyada xar doim quyidagini esda saqlash lozim: neorganik birikmalar toksik xususiyatga ega bo‘lganlari juda ko‘p va bundan tashqari alangada portlash xususiyatiga ega. Laboratoriyadapaxta matoli xalatda bo‘lish shart, ximoya ko‘zoynagi bo‘lishi shart. Zaxarli vao‘yuvchi ishqor, kislota moddalari bilan ishlaganda ximoya qo‘lqopidan foydalanish shart. Laboratoriya stollaridashaxsiy buyumlarni qo‘yish, ustki kiyimlarni ilishvaoyoq kiyimlarni qoldirish mumkin emas.

Zaxarli xidli moddalar bilan ishlaganda xavo tortuvchi uskuna tagida ish bajarilishi lozim.

Ishqoriy er metallari, metallar va galogenlar bilan ishlagandan so‘ng qoldig‘i yo‘qotilishi lozim. Kuydirilgan moddalar alangasini qum bilan uchirish lozim.

SHisha idishlar toza yuvilib, quritilishi shart. Organik erituvchilar bilan tozalab yuvib, quritilishi shart.

Keysni bajarish uchun topshiriqlar:

1. 
   Bajariladigan ishning algoritmini tuzish
   
2. 
   Havflarni aniqlash
   
3. 
   Havflarni baholash
   

Laboratoriya ishini bajarish jarayonida quyidagi asbob uskunalar qo'llaniladi: kolbalar, probirkalar, pipetkalar va analitik va texnik tarozilar.

1. 
   In’eksion dori shakllarining sifatiga qanday talablar qo‘yilgan?
   
2. 
   In’eksion quruq dori shakllari qanday ko‘rsatkichlar bo‘yicha baholanadi?
   
3. 
   Magniy sulfatning 20% yoki 25% li in’eksiya uchun eritmasining sifati qaysi ko‘rsatkichlar bo‘yicha baholonadi?
   
4. 
   In’eksion dori shakllarining pirogenligi qanday aniqlanadi?
   

Infuzion eritmalar ishlab chikarish texnologik jarayonlarining xavflarni baxolash va ularning taxlilining tadkikotlari olib borishning algoritmi taklif kilingan. Risklarni identifikatsiyalash Isikava Diagrammasini kullash orkali bajarilgan. Xavflar va kritik nazorat nuktalarining taxlili – HACCP usuli (Hazard Analysis and Critical Control Points) da risklarni baxolash va ularning taxlili olib borilib, infuzion eritmalar ishlab chikarish jarayonlarining kritik va kritik bulmagan nuktalari aniklanib baxolangan.

1. 
   Ubaydullaev Q.A., Husainova R.A. Dori vositalarini ishlab chiqarish validatsiyasi. -162 b
   
2. 
   O‘zbekiston Respublikasida farmatsevtika faoliyati, (prof. A.N. Yunusxodjaev taxriri ostida), I, II kitob, Toshkent, 2001. III kitob 2003.-187 b.
   
3. 
   O'zDSt 2766-2013 Vzamen TSt 19-01:2003. Nadlejaщaya proizvodstvennaya praktika. Gosudarstvennыy standart Respubliki Uzbekistan. Razrabotan i vnesen Glavnыm Upravleniem po kontrolyu kachestva lekarstvennыx sredstv i meditsinskoy texniki MZ RUz - 41 s.
   
4. 
   Rukovodstvo pravila nadlejaщego proizvodstva lekarstvennыx sredstv dlya meditsinskogo primeneniya i dlya veterinarnogo primeneniya Tamojennogo Soyuza (pravila nadlejaщey proizvodstvennoy praktiki – Good Manufacturing Practice – GMP)- – M.: Remedium, 2012. – 264 s.
   
5. 
   Validatsiya analiticheskix metodik dlya proizvoditeley lekarstv// Perevod vыpolnen J.I. Aladыshevoy, O.R. Spitkin pod redaksiey V.V. Beregovыx. Moskva, 2008.- 129 s.
   
6. 
   Beregovыx V.V., Pyatigorskaya N.V., Belyaev V.V. Validatsiya v proizvodstve lekarstvennыx sredstv .- Moskva, 2010.- 285 s.
   
7. 
   ICH Q2A: Validation of analytical methods: definitions and terminology// Dir/75/318/EEC/- 1994.
   
8. 
   ICH Q2B: Validation of analytical procedures: Methodology//International conference for the registration of pharmaceuticals for human use.- Geneva. 1996