Indirekt kolinomimetikumok – kolin-észteráz-bénítók

-erősítik és tartósítják az endogén ACh hatását

-nikotinszerű hatásokat is potencírozzák

-két aktív hely:

• 
  anionos hely: ACh N-jével kapcsolódik
  
• 
  észterkötési hely: ACH karbonilcsoportjával kapcsolódik
  

-reverzibilis gátlás:

• 
  mindkét aktív centrumhoz kötődik reverzibilisen
  
• 
  komplex rövid életű
  
• 
  egyik se szenved kémiai átalakulást
  

• 
  foszforilálja az enzimet az észter kötőhelyen
  
• 
  nem regenerálódik spontán
  
• 
  pralidoximmel regenerálható
  
• 
  endogén ACh felszaporodik
  

• 
  PS izgatás: myosis, bronchoconstrictio, hasmenés, szekréciófokozódás, RR csökkenés
  
• 
  motoros véglemez izgatása: fibrillatio, izomgyengeség
  
• 
  KIR izgatása: nyugtalanság, tremor, pszichés zavarok, hallucinációk, légzésbénulás
  
• 
  atropin hatékonyan antagonizálja a muszkarin hatásokat
  

• 
  nagyon toxikus
  
• 
  leggyakrabban szemészetben glaucoma kezelésre
  
• 
  kis dózisban Alzheimer-kórban a kolinerg deficitet ellensúlyozza
  

• 
  kvaterner N-t tartalmaz -> nem jut be a KIRbe
  
• 
  erősebb a physostigminnél
  
• 
  erős PS izgalmi tünetek
  
• 
  szekréció fokozás, negatív chronotrop, RR csökenés, myosis gyengébb, mint physo
  
• 
  hcs. izom hatás, bél- és hólyagtónus hatás erősebb, mint physo
  
• 
  motoros véglemezen az effektorokat közvetlenül is stimulálja
  
• 
  indikáció főleg myasthenia gravis
  

• 
  terápiásan is alkalmazott neostigmin származékok
  

• 
  neostigminhez hasonló hatás
  
• 
  N gyűrű be van zárva
  

• 
  terápiában használatos
  
• 
  előbbiből származtatott
  

• 
  előző származéka
  
• 
  N-hez benzilgyök
  

• 
  rövid hatástartamú (5-15 perc)
  
• 
  főleg curareantagonistaként használatos
  

• 
  foszforsav alkohollal alkotott észtere
  
• 
  egy része extrém mértékben toxikus
  
• 
  erős hatású lipoidoldékony vegyületek
  
• 
  künnyen bejutnak a KIRbe
  
• 
  ACh muszkarin és nikotin hatást egyaránt fokozzák
  
• 
  erős és tartós PS izgatók
  
• 
  főleg KIRi tünetek (nyugtalanság, tremor, ataxia, görcsök), légzésbénulás
  
• 
  ecothiopat: glaucoma kezelésére, kisebb lipoidoldékonyság
  
• 
  reaktiválás: pralidoxim iodid (PAM) vagy 2 pralidoximmolekula egy oxigén híddal összekötve az obidoxim chlorid
  
• 
  reaktiválás annál sikeresebb, minél rövidebb idő telt el a mérgezéstől kezdve
  

-paralyticus ileus, hólyag atonia, reflux oesophagitis: 0,5-1 mg

-glaucoma: 0,5% physostigmin, 2-4% pilocarpin szemcsepp

-myasthenia gravis: neostigmin, pyrisostigmin, ambenonium, diagnosztikus célból edrophonium

-atropinmérgezés: 0,5-2 mg physostigmin

-Alzheimer-kór: physostigmin, tacrin, rivastigmin, donepezil

-sebészi anesthaesia curare hatás visszafordítására: neostigmin, edrophonium

-SV tachycardia: edrophonium

-paraszimpatolítikumok

-kompetitiv módon gátolják az ACh muszkarinos R-on kifejtett hatását

Természetes tropeinek

-atropin és scopolamin

-gyakorlati szempontból az atropin jelentősebb, de mindkettő használatos

Atropin

-D-hysoscyamin kb 50-szer gyengébb, mint az L a PS végkészülék esetén

-egyformán erős a KIRben

-atropin a racém elegy

-vízben jól oldódó kénsavas sóját használjuk

-szelektív, nagyon hatékony

-terápiás adagban csak a PS végkészüléken gátol

-1/3 – ¼ mg per os erősen és tartósan csökkenti a PS tónust

-simaizom:

• 
  tónuscsökkenés
  
• 
  bronchodilatatio
  
• 
  fokozott peristaltica
  
• 
  epehólyagot elernyeszti
  
• 
  csökkenti a hólyagtónust
  

• 
  csökkenti a hányingert, hányást
  
• 
  csökkenti azon vegyületek izgató hatását, melyek a vagusra hatnak
  
• 
  hosszas atropinadagolás atoniát okozhat
  

• 
  csökkenti a nedvelválasztásokat
  
• 
  epe szekrécióját nem gátolja
  

• 
  kis dózisban paradox bradycardia -> centralisan vagust izgat
  
• 
  M2-n ACh felszabadulást fokozhatja
  
• 
  terápiás dózisban S túlsúly
  
• 
  ha a szív erős vagustónus alatt állt jelentáleny tachycardiát okoz
  
• 
  ha amúgy is S túlsúly volt, hatástalan
  
• 
  PS izgatószerekkel lelassított szíven erős tachycardia
  
• 
  erekben csökken a tónus
  
• 
  csak akkor lesz vasoconstrictor, ha előtte PS izgalmat váltottunk ki
  
• 
  nagyobb atropinadag esetén RR esik -> direkt toxicus hatás a szívre és az erekre, vegetatív ggl-okat is gátolhatja
  
• 
  bőrerek tágulnak -> kipirosodás
  

• 
  erős és nagyontartós mydriasis
  
• 
  gátolja az ACh hatást a muszkarin R-on
  
• 
  glaucomás rohamot válthat ki
  

• 
  bronchodilatatio
  
• 
  bronchusszekréció gátlása
  

• 
  terápiás adagban ritkán hat rá
  
• 
  légzőkp. izgatása
  
• 
  pszichés aktivitás nő
  
• 
  nyugtalanság, fokozott motoros izgalom
  
• 
  zavartság, hallucináció, delírium
  
• 
  extrapyramidalis rendszer gátlása -> Parkinsonos tünetek mérséklése
  
• 
  hányáscsillapító
  

• 
  jól felszívódik a GI-ból
  
• 
  per os
  
• 
  könnyen átjut a barriereken
  
• 
  részben bomlatlanul távozik a vizelettel
  

• 
  torokszárazság
  
• 
  mydriasis
  
• 
  látási zavarok
  
• 
  vizelési nehézség
  
• 
  nagyobb adagban: tachycardia, testhő emelkedése, kipirulás
  

• 
  szemészet: mydriaticum, diagnosztikában inkább rövidebb hatástartamúakat, időskben glaucomaképződés miatt nem használatos
  
• 
  simaizom görcs oldás: bélspasmus, localis fájdalom csökkentése, epe- és vesekő simaizomgörcsének oldása
  
• 
  centralis hatás miatt régen Parkinsonban, tengeri betegségben
  
• 
  egyéb: PS izgatók antagonizmusa, premedikáció része lehet
  

-perifériás hatások: mint atropin

-szemhatások rövidebb ideig tartanak (diagnosztika)

-KIRi hatás eltérő:

• 
  elsősorban bódító hatás
  
• 
  főleg a kéreg alatti területeket bénítja
  
• 
  kérget izgatja
  
• 
  morphin a kérgi hatást anatagonizálja (együtt adjuk)
  
• 
  2 vegyület együtt narkózist okoz
  
• 
  DE szinergizálnak a centralis depressziv hatásokra -> légzésbénulást okozhat
  
• 
  gátolja a motoros izgatottságot
  
• 
  dühöngő beteg elernyed, de hallucinációja megmarad
  
• 
  max. napi dózisa 1,5 mg
  
• 
  egyszerre bevéve: zavartság, hallucinációk,kábultság, rsézegség, izomgyengeség, erős PS bénulási tünetek
  
• 
  majd mély álom, erős kábultsággal ébredés
  
• 
  halálos mérgezés légzésbénulás miatt igen nagy adagban
  

-atropinnál 4-6x gyengébb PS bénító

-centralis hatások erősebbek -> terápiásan előnytelenebb

-atropinnál rövidebb hatású pupillatágító

-metil-atropin, metil-scopolamin, metil-homatropin

-erősebb PS bénítók

-nem jutnak be a KIR-be

-metil-homatropin egyéb szerekkel kombinálva simaizom görcs oldó

Egyéb PS bénítók

-gyengéb hatásúak

-főleg görcsoldó, szekráéciócsökkentő

-egyesek mydriaticumok, rövid hatástartalommal

-biperiden, metixen, procyclidin használatosak antiparkinson szerként: főként KIR M1-ein hatnak

-pirenzepin: M1 viszonylag szelektív antagonistája -> régebben gyomorfekély kezelésében, chr. bronchitisben használták

-mvv fő hormonja

-stresszreakciónál szabadul fel

-ergotrop reakciók megvalósításában fontos

-adrenalin csak a véreloszlást változtatja meg (NA a presszor)

-erős izommunka idején: értágító az izomzaton, splanchnicus területen vasoconstrictio, fokozza a beáramlást a szívbe, nő a perctérfogat,

-fokozott glikogénmobilizáció, nő a vér zsírtartalma

-adrenalinum chloratum használatos gyógyszerként (vízben jól oldódik)

-sterilezést nem tűri, elbomlik

-természetes L-verzió az aktívabb

• 
  vasoconstrictio -> collapsusban használták
  
• 
  csak állandó infúzóban van tartós hatása
  
• 
  NA erre megfelelőbb -> ma már ezt használják
  
• 
  terápiás dózisban RR emelkedést okoz (vasoconstrictor < szívfrekvencia és szívkontraktilitás fokozódása)
  
• 
  NA-hoz képesti különbség: NA-nak kicsi a ß2 hatása
  
• 
  kis dózisban elsősorban ß2-n hat-> vérnyomás csökkentő
  
• 
  alfa1-en: bél, lép, vese és bőrereket szűkíti
  
• 
  működő izmokban vasodilatator
  
• 
  tágítja a szív, a máj és az agy ereit
  
• 
  perifériás ellenállást ß2n csökkenti
  
• 
  gyulladt szöveten nem fejt ki hatást
  
• 
  egyes kórállapotokban viszont nő az adrenalinérzékenység
  
• 
  sc. rosszul szívódik fel, vele együtt sc. adott szerek felszívódását is rontja
  
• 
  localis vasoconstrictor hatás miatt local anaesteticumok mellé adjuk 0,002-0,005%-os koncentrációban
  
• 
  kötőhártyahurutban, náthában a hyperaemiát csökkenti
  
• 
  adrenalison tampon megállítja az orrvérzést
  

• 
  ß1en hat
  
• 
  pozitív chromo-, dromo- és inotrop hatások
  
• 
  gyenge szívműködést javítja igen jelentékenyen
  
• 
  Adams-Stokes rohamban iv. lassan adva
  
• 
  hirtelen adott A stenocardiás rohamot, ES-t, szívbénulást okozhat!
  
• 
  csak katasztrófaállapotban adjuk, a szívműködés egyszeri, hirtelen, szupramaximalis ingereként!
  
• 
  tartósan insuff szíven kontraindikált
  
• 
  alfa1-en lép összehúzódik –> verőtérfogat és perctérfogat is nő
  
• 
  ne növeljük hirtelen és ne növeljük túl magasra! -> tüdőoedema
  
• 
  flutter és szívhalál következhet be
  

• 
  tónust csökkenti
  
• 
  sphinctereket összehúzza
  
• 
  ß2n bronchodilatator -> asthma
  
• 
  1-10%os aeroszol belégzése asthmás rohamban jótékony
  
• 
  isoprenalin hatékonyabb ezesetben nála
  

• 
  kis dózisban a terhes uterust elernyeszti
  
• 
  nagy dózisban fokozza a méh tevékenységét
  

• 
  szekréció csökken
  
• 
  nyálelválasztás nő
  
• 
  nyál mucinban gazdag, enzimekben szegény
  

• 
  főleg a CH-oxidáció nő
  
• 
  májban és izomban nő a hőtermelés
  
• 
  glikogénbomlás nő
  
• 
  Cori-kör gyorsul
  

• 
  izgatja, de szokásos terápiás dózisokban nem jelentős
  
• 
  nagyobb dózisban: szorongás, félelemérzés, izgatottság, fokozott refelextónus, görcsök
  
• 
  erős aktiválódás a kéregben
  
• 
  végtagokon tremor, rontja a parkinsonos tüneteket
  
• 
  csak nagy adagban hat a hypophysisre -> ACTH elválasztás
  

• 
  gyors metabolizmus
  
• 
  rövid hatástartam
  
• 
  gyomorban elbomlik, per os nem adható
  
• 
  sc rosszul szívódik fel
  
• 
  máj metabolizálja: COMT, MAO
  

• 
  anaphylaxia, allergia
  
• 
  heveny, kóros tüneteket javítja
  
• 
  csökkenti az urticariát, szérumbetegség tüneteit, angioneuroticus oedemát
  
• 
  0,3-0,5 mg sc/im
  
• 
  vasoconstrictor hatás miatt local anaesteticumokkal együtt
  

• 
  sc. 4-8 mg súlyos mérgezést okoz ,10 mg halált
  
• 
  Basedow-kórban már 0,2 mg is halálos lehet
  
• 
  ált. kamrai flutter és szívmegállás okozza
  

• 
  helyi érzéstelenítők, fenilalkilaminok, ggl. bénítók, egyes antihisztaminok, MAO gátlók erősítik hatását
  
• 
  ß-blokkolóval adva: hypertensiv krízis -> akár agyvérzéshez vezethet
  

-alapvető hatása megegyezik az A-éval

-de ß2-n minimális a hatása -> nem jó bronchodilatator

-coronariákat tárgítja

-sys és dia RR-t is emeli -> érfal simaizomzatában alfa1-et izgat -> IC Ca szabadul fel

-alfa2-t is izgatja közben -> Ca beáramlás nő -> kontrakció

-hatása a szívre:

• 
  erősen növeli a TPR-t
  
• 
  in vivo a szívfrekvenciát csökkenti -> erős RR-emelkedés carotis sinus és aorta R révén reflexes vagustónus növekedés
  
• 
  perc és verőtérfogat alig változik
  
• 
  gyenge szívműküdést erősíti, de gyengébben, mint az A
  

• 
  fokozódik
  
• 
  gyengébb, mint A
  

• 
  gyenge bronchodilatator
  
• 
  alfa1en erős vasoconstrictor
  
• 
  méh simaizomzatára konstriktor, de A-hoz képest minimális
  

• 
  nincs hatása
  

• 
  arrhythmia
  
• 
  ha kicsi vénán át adják: gangraena, necroticus fekélyek
  
• 
  növeli az ACh-felszabadulást -> növeli a bélmotilitást
  

• 
  perifériás keringési elégtelenségben iv. infúzió
  
• 
  igen híg oldatot használva
  
• 
  szívfrekvencia a terápia közben csökkent
  
• 
  infúziót mindig folyamatosan kell csökkenteni -> hirtelen abbahagyás esetén a RR gyorsan lezuhanhat!
  
• 
  tartós infúzió esetén tolerancia alakulhat ki -> dózisemelés
  

-dopamin:

• 
  NA előanyaga
  
• 
  neuronokban, melyekben nincs dopamin-ß-hidroxiláz a DA a transzmitter
  
• 
  KIRben extrapyramidalis rendszer működésében és hormonszekrécióban van jelentősége
  
• 
  kis dózisban: D1 hatások
  
• 
  nagyobb dózisnál ß1
  
• 
  még nagyobbnál alfa1
  
• 
  MAO bontja DOPACra és HVAra
  
• 
  DA ACS in vivo mérése: plazma és liquor HVA szintje
  
• 
  klinikumban főleg vascularis és poz. inotrop hatásai miatt alkalmazzuk
  
• 
  vascularis simaizmon D1en hat -> vasodilatatio
  
• 
  cardiogen shockban szelektív ß1 izgató
  
• 
  alfa1en vasocontrictor lesz
  
• 
  erősen hat a KIRre, de gyógyszerként nem jut át a BBB-on!
  

• 
  főleg dopaminreceptorokon és ß2n hat
  
• 
  septicus shock kezelésében használjuk
  

• 
  szintetikus
  
• 
  szelektívebben hat a ß2re
  
• 
  elsősorban szívhatásai érvényesülnek
  
• 
  szívsebészeti beavatkozások után, acut és chr. SZE-ben, cardiogen shockban, AMIban
  
• 
  szívdekompenzáció rövid távú kezelésére
  
• 
  infúzióban
  

-farmakológiai hatások:

• 
  ß1, ß2 szelektív izgatója
  
• 
  simaizmok elernyesztése
  
• 
  érfal tónusa csökken
  
• 
  RR csökken
  
• 
  ACSt alig fokozza
  
• 
  erősen hat a szívre: poz. chrono-, dromo- és inotrop
  
• 
  teljes AV blokkban is hatékony lehet
  
• 
  erős cronchodilatator
  

• 
  részben COMT átalakítja 3-metoxi-isoproterenollá
  
• 
  diklór-isoproterenolhoz hasonlóan parciális agonista/antagonista
  

• 
  főleg asthma bronchialéban
  
• 
  adrenalinnál 3-5x erősebb
  
• 
  1%os oldat aeroszolban inhalálva vagy tabletta formájában sublingualisan a súlyos asthmás rohaot is megszűntetheti
  
• 
  sc. adva életveszélyes tachycardiát és coronaria elégtelenséget okoz!
  
• 
  per os bizonytalanul hat
  

-csak localis érszűkítőnek használható

-phenylephrin:

• 
  mint A, csak a 4-es pozícióban hiányzik a hidroxil csoport
  
• 
  elsősorban az érredszerre hat
  

• 
  alfa-metil-phenylephrin
  
• 
  methoxamin
  
• 
  mephentermin
  
• 
  midodrin
  

-esetleg spinalis anaesthesia nyomán kialakuló RR esés kompenzálására

-ma érszűktőként használatosak

-nátha kezelésére

-orrnyh. ereit szűkítő hatás miatt sokszor kombinációs szerek egyik hatóanyaga (pl coldrex)

-legjellemzőbb farmakológiai hatás a RR emelése

-„presszor aminok”

-aminocsoport alkil szubsztituálása növeli a ß aktivitást: adrenalin, isoprenalin, salbutamol, terbutalin, prenalterol

-hidroxilgyök bevitele a 3.-4. helyre fokozza a specifikus aktivitást: katekolaminok, de csökkenti a per os hatékonyságot

-fokozza a KIR-be történő belépést is

-alfa C-atom szubsztituálása a MAO ellenálást növeli -> nő a hatástartam

-ß-szubsztituált származékok direkt szimpatomimetikumok

-egyszerű származékai: fenilgyökre hidroxilcsoport szubsztituálva

-mind rendelkezik vérnyomásemelő hatással

-amphetamin és metil-amphetamin erős pszichostimuláns

-ephedrin és norephedrin kevéssé izgat

-mindegyik gátolja a MAOt

-norephedrin:

• 
  ephedrinhez hasonló hatás
  
• 
  orrnyh. duzzadásának csökkentésére
  
• 
  ephedrinnel együtt étvágycsökkentésre
  
• 
  KIRi hatása hasonló az amphetamin származékokhoz, de gyengébb
  

• 
  indirekt szimpatomimetikum
  
• 
  hatást NA felszabadítás révén éri el (alfa és ß receptorokon)
  
• 
  oralisan is hatékony
  
• 
  jelentős KIRi hatás: pszichostimuláns, izgatja a medullaris légzőkp.-ot
  
• 
  limbicus rendszerben dopamint szabadít fel: kellemes érzést okoz
  
• 
  tartós használata depressziót, pszichés függést vált ki
  
• 
  per os 10-30 g: éberség, étvágytalanság, hangulat javítása, önbizalom és koncentrálóképesség nő
  
• 
  lateralis hypothalamus étvágycentrumán csökkenti az étvágyat
  

• 
  hasonló az amphetaminhoz
  
• 
  kokainhoz hasonló dependenciát hoz létre
  

• 
  KIRi hatás: narcolepsiában és ADHD-ban alkalmazott szer
  

• 
  gyógyszerként sósavas sója használatos: ephedrinium chloratum
  
• 
  vízben jól oldódik, sterilezhető por, fény hatására bomlik
  
• 
  A-hoz hasonló hatások
  
• 
  KIRi izgató hatása erősebb
  
• 
  amphetaminhoz képest gyenge pszichostimuláns
  
• 
  RR emelő hatása lésőbb kezdődik és tartósabb mint A, de 250x gyengébb nála
  
• 
  GI-ból jól felszívódik
  
• 
  májban nem bomlik el jelentékeny mértékben
  
• 
  főleg a vese választja ki
  
• 
  brocodilatator hatása is van, de rohamra nem jó
  
• 
  gyermek- és öregkori enuresisben és incontinentiában használják
  
• 
  MAO-bénító hatásának nincs különösebb jelentősége a terápiában
  
• 
  helyi érösszehúzó hatása: 1%os oldat-ban orrnyh. gyulladásban, allergiás rhinitisben
  
• 
  tartós vasoconstrictor hatás: vasomotor gyengeségben használják
  
• 
  4-6%os oldata pupillatágulatot okoz
  
• 
  tartós szedés során tolerancia alakulhat ki
  
• 
  mellékhatások: tachycardia, álmatlanság, ingerlékenység
  

• 
  orrcongestio kezelésére
  
• 
  recept nélkül kapható
  
• 
  hasonló még: oxymethazolin, tetryzolin, xylomethazolin, tramazolin
  

-benzolgyűrű 4. helyén hidroxilcsoport

-tiramin:

• 
  jelentősen emeli a RR-t
  
• 
  hatás mögött részben a fokozott NA szekréció áll
  

-mobilizálják a NA raktárakat

-hatásuk reserpin előkezeléssel vagy denerválással nem függeszthető fel teljesen -> részben direkt receptorialis hatás!

-oxedrin: ájulás, vasomotoros gyengeség kezelésére

-Clonidin:

• 
  imidazol származék
  
• 
  nagyon kis adagban csökkenti a NAerg végkészülékből a transzmitterfelszabadulást
  
• 
  KIRben is hasonló hatás
  
• 
  erős RR-csökkentő hatás
  
• 
  mellékhatásai: szájszárazság, szedáció
  
• 
  vérnyomáscsökkentőként ritkán
  
• 
  szemészetben localisan glaucoma kezelésére
  
• 
  opioid-, alkohol-, dohányfüggőknél elvonási tünetek enyhítésére
  

• 
  clonidinhez hasonló hatásmechanizmus
  
• 
  szemészetben alkalmazott
  

• 
  guanidinszármazékok
  
• 
  csökkentik a NA felszabadulását
  
• 
  RR és szívfrekvencia csökken
  
• 
  guanfacin: HT kezelése, monoterápiában és kombinációban
  

• 
  alfa-metil-dopa metabolitja
  
• 
  RRcsökkentő