1.: Farmakodinámia I. (A gyógyszerek molekuláris támadáspontjai. Receptorelmélet)

-receptor minden a hatóanyagok célpontjául szolgáló makromolekula

-specifikus kötődés

-target ált. maga a terápia célpontjául szolgáló szervezet

-target lehet exogén kórokozó is

-többnyire proteinek

-localisatio szerint lehet:

• 
  EC
  
• 
  plazmamembránban/sejtfalban
  
• 
  subcellularis kompartmentet határoló membránban
  
• 
  sejtmagban
  
• 
  szolubilis állományban
  
• 
  ezek kombinációja
  

• 
  receptor
  
• 
  ioncsatorna/vízpórus
  
• 
  enzim
  
• 
  transzporter
  

-kémiai típusú kommunikáció

-kis molekulatömegű szerkezetcsoportokat specifikusan felismernek -> ligand

-egy receptornak lehet több kötő/felismerőhelye is

-ahova az endogén jelhordozó ligand kötődik = primer/ortoszterikus kötőhely

-többi kötőhely = alloszterikus kötőhely

-a ligand által hordozott információt dekódolnia kell, jelet továbbítania kell -> változás a sejtműködésben

-nagycsaládokra, családokra, típusokra és altípusokra osztjuk őket.

-G protein kapcsolt receptorok:

• 
  7 TM hélix ligandkötőhely + heterotrimer G fehérje
  
• 
  ST lehet G-protein kapcsolt vagy más utakon is
  
• 
  alfa alegység alapján csoportokba sorolható
  
• 
  ACh-M-R, biogén aminok receptorai, prosztanoid receptorok, purinerg mediátorok, glutamát, aspartát, GABA, glicin metabotrop R-ai, legtöbb neuropeptid/peptidhormon R-a
  
• 
  jellemző rá a homo-, heterodimerekbe, oligomerekbe rendeződés
  
• 
  receptormozaik kialakítás esetleg más membránreceptor nagycsalád tagjainak bevonásával
  

• 
  4 TM hélix
  
• 
  csatornanyitás -> gyors jeltovábbítás
  
• 
  ACh-N-R, glutamát, aspartát, GABA és glicin ionotrop R-ai, 5-HT3 szerotonerg és P2x purinerg R
  

• 
  ált. tirozin kináz akt.
  
• 
  ritkán guanilil cikláz
  
• 
  1 TM hélix
  
• 
  inzulin, GF, citokinek, leptin, ANP R-ai
  

-ligandfüggő ioncsatornához kapcsolva:

• 
  „ioncsatorna alkotó R” =ionotrop
  

-feszültségfüggő:

• 
  Na, Ca, K
  
• 
  6 TM szegmensből álló doménből 4 összekapcsoltan/tetramerikusan adja a centralis alegységet
  

• 
  10 + 1 csatorna létezik
  
• 
  AQP0: szemlencsében adhaesios szerep (cataracta)
  
• 
  többi vízcsatorna vagy víz mellett glicerint és egyéb kis molekulákat engednek át
  
• 
  AQP2: ADH szabályozott a vesében
  
• 
  AQP5: szekretoros epitheliumban (könnymirigy, nyálmirigy, verejtékmirigy, légút, cornea -> asthma, Sjögren)
  

-vese prox. tub.-ban Na-K-2Cl-kotranszporter

-dist. tub.-ban Na-Cl-kotranszporter

-ubikviter Na-pumpa

-gyomor protonpumpája

-vezikularis biogén amin transzporterek

-kolintranszporterek

-glialis GABA és glicin transzport

-glükóz- és AS-transzporterek

Enzimek

-antimikrobialis szerek ált. enziminhibitorok/ mikrobialis enzimek hamis szubsztrátjai

-kolin észterázok

-MAO-A, -B

-COX

-ACE

-X tengelyen: hatáserősség (affinitás, potency)

-Y tengelyen: hatékonyság (efficacy, intrinsik aktivitás)

-kitüntetett pontok:

• 
  Emin
  
• 
  Emax
  
• 
  ED16, ED84 -> köztük lineáris szakasz
  
• 
  ED50
  

-egy ligand azon képessége, hogy a jelátviteli rendszert aktiválja

-ha a gyógyszerhatás arányos a gyógyszer-receptor komplex-el:

E = Kia (GR)

• 
  Kia = 1: tiszta agonista
  
• 
  0-1: parcialis agonista
  
• 
  0: kompetitiv antagonista
  

-agonista ligand kötődik a R-hoz -> aktiválja a ST-t

-tiszta agonizmus -> teljes ST-s kapacitást képes aktiválni

-endogén ligandokra jellemző

-parciális agonizmus -> ST egy részét képes aktiválni

-legtöbb gyógyszer ilyen

-2 tiszta agonista:

• 
  hatáserősség más, hatékonyság azonos
  
• 
  görbék eltoltak, más kiindulási pont
  
• 
  párhuzamos lefutás
  
• 
  Emax azonos
  

• 
  hatékonyság más, hatáserősség azonos
  
• 
  görbék nem párhuzamosak
  
• 
  Emax eltérő
  

-tiszta agonisták összehasonlítása: ED50

-parciális agonisták összehasonlítása: Emax

Inverz agonizmus

-receptorpopuláció aktív és inaktív tartomány között fluktuál

-agonista hiányában egyensúlyban van

-agonista aktív tartományba tolja -> agonista hatás

-inverz agonista inaktív tartományba tolja -> inverz agonista hatás

-antagonista (neutralis antagonista) -> felfüggeszti az agonista és az inverz agonista hatását

-lehetnek teljes vagy parciális agonisták

-konstitutiv R: spontán R aktivitás áll fenn -> agonista hiányában is fennáll biológiai válasz

-kompetitiv antagonista:

• 
  antagonista kötődése reverzibilis/irreverzibilis
  
• 
  agonista és antagonista közt kompetálás az ortoszterikus kötőhelyért
  
• 
  antagonista affinitása > agonistáé -> agonista nagyobb koncentrációban áttöri
  
• 
  antagonistának nincs intrinzik aktivitása csak ha egy agonistát szorít le
  
• 
  agonista görbe antagonista jelenlétében jobbra tolódik -> II-os eltolódás -> Emax azonos
  
• 
  DR1= ED50*/ED50
  
• 
  DR2 = ED50**/ED50
  
• 
  DR3 = ED50***/ED50
  

• 
  ha DR-eket mérünk számítható a log(DR-1) érték
  
• 
  ha ezt ábrázoljuk a logB értékek függvényében (B = antagonistakonc.), meghatározható az a log(B) érték, amely DR=2-t hoz létre
  
• 
  ha DR=2, log(ED50 antagonista jelenlétében/ED50 antagonista hiányában) – 1 =0 => pA2 érték -> kompetitiv antagonisták összehasonlítására
  

-nem kompetitiv antagonista:

• 
  kompetálás nem azonos kötőhelyért
  
• 
  agonista nagy koncentrációban sem tudja az antagonista hatását áttörni
  
• 
  agonista görbe antagonista jelenlétében jobbra tolódik
  
• 
  Emax eltérő lesz
  
• 
  adott agonista koncentrációnál ER1 = EDmax/EDmax*
  
• 
  ER2 = EDmax/EDmax**
  
• 
  ER3 = EDmax/EDmax***
  
• 
  ha ER értékeket mérünk log(ER-1) értékek számíthatók
  
• 
  log(ER – 1) abrázolva logB függvényében -> az a log(B) érték, amely ER = 2t hoz létre =pD2’ érték -> nem kompetitiv antagonisták összehasonlítására
  

-gyógyszerhatás megvalósulásának helye alloszterikus kötőhelyen

-hatás lehet pozitív vagy negatív -> R-ok pozitív és negatív alloszterikus modulátorai

-alloszterikus agonisták/antagonisták

-megváltozhat a válaszkészség a farmakon iránt

-csökkenő tendencia = tolerancia

-hirtelen jön létre = tachyplexia vagy akut tolerancia

-hátterében állhat farmakodinámiai és farmakokinetikai tényező is

-fokozott metabolikus degradáció (barbiturát, etanol)

-receptoriális szintű adaptív változások (affinitásváltozás, jelátviteli hatékonyság változása, receptorszám változás)

-mediátorkészletek kimerülése

-élettani adaptív mechanizmusok

-receptordeszenzitizáció

• 
  agonista affinitása csökken a receptoron (ritka)
  
• 
  agonistakötődés és effektorrendszer működésének szétkapcsolása (gyakoribb)
  
• 
  receptorszám csökkenése késői szakaszban (korai szakaszában még csak nem elérhető a ligandnak, később internalizálódik) = down reguláció
  

-homológ/heterológ reguláció

-receptorszám növekedése is előidézhető farmakológiailag antagonistával = up reguláció

-élettani adaptív mechanizmusok

• 
  ha a reguláció szintje távolabb esik a kiváltó beavatkozástól
  

• 
  gyakran jár együtt
  
• 
  dependencia -> tartós expozíció során olyan adaptív mechanizmusok épülnek ki, melyek a gyógyszer jelenlétét feltételezve biztosítják az érintett rendszer normális élettani paraméterű működését
  
• 
  megvonáskor ekkor -> túlműködési vagy hiánytünetek
  

-gyógyszernek el kell jutnia a célszervhez

-ott megfelelő koncentrációban kell jelen lennie

Felszívódás

-gyógyszernek be kell jutnia a véráramba, onnan pedig ki kell lépnie, hogy a célhelyre eljusson

-biológiai membránokon, barriereken kell áthaladnia

Biológiai membránok felépítése, tulajdonságai

-mozaik felépítésű, bimolekuláris lipoid réteg

-inkább folyadék konzesztencia

-lipoid rétegben: gliko- és lipoproteinek

-membrán 2 oldalán poláris csoportok

-fehérjeelemek mintegy úsznak a membránban

-pórusokon át a vízoldékony kis molekulák

-csatornákon át nagyobb moltömegű vízoldékony anyagok és ionok

-lipoidoldékony molekulák szabadon járnak

-rajtuk vagy bennük receptormolekulák, enzimek

-átjutást a membránon a lipoid-víz közötti megoszlás határozza meg

-ennek jellemzője a megoszlási hányados = azt mutatja meg, hogy egy vegyület milyen arányban oszlik meg a két fázis között, ahol az organikus fázis a membránt, a vizes puffer (7,4 pH) pedig a plazmát reprezentálja

-ha nő a molekula polaritása -> nő az ionizáció mértéke/karboxil, hidroxil vagy amino csoportok hozzáadása => csökkentjük a megoszlási hányadost

-visszaszorítjuk a polaritást -> csökken az ionizáció mértéke/butil, fenil csoportok hozzáadása => növeljük a megoszlási hányadost

-gyógyszerek ált. szerves elektrolitok (gyenge bázisok leginkább)

-csak a gyógyszerek lipoidoldékony, nem ionizált frakciója számára szabadon átjárható a membrán

-adott gyógyszermennyiség milyen hányada ionizált, ill. nem ionizált -> vegyület disszociációs konstansa (Kd) és a közeg pH-ja határozza meg

-Henderson-Hasselbach-egyenlet szerint:

pKd – pH = lg (C) nem ionizált/(C)ionizált => szerves sav esetén

pKd – pH = lg (C)ionizált/(C)nem ionizált => szerves bázis esetén

Gyógyszermolekulák transzportjának törvényszerűségei

-gyógyszerhatás kiváltásának előfeltétele, hogy a gyógyszer a szisztémás keringésbe jusson

-passzív diffúzió:

• 
  leggyakoribb
  
• 
  azok a gyógyszermolekulák, melyekben az elektronok eloszlása egyenletes
  
• 
  koncentrációgrádiens irányában akadálytalanul
  
• 
  intenzitást elsősorban a megoszlási hányados határozza meg
  
• 
  lipoidoldékony rész addig kumulálódik a membránlipoidokban, míg az EC tér és a membrán közti megoszlás eléri a megoszlási hányados értékét
  
• 
  közben a membrán és az IC tér közti egyensúly is kialakulóban van
  
• 
  a folyamat addig tart, míg a membrán 2 oldalán az ionizálatlan molekulák száma nem lesz egyenlő
  
• 
  mozgatóereje a koncentrációgrádiens
  

• 
  részben a nyomáskülönbség a membrán 2 oldala közt, részben a filtrálódó molekulák mérete és a membrán pórusnagysága határozza meg
  
• 
  filtrációs nyomás a vérnyomásból ered
  
• 
  pórus átmérője < 0,4 nm -> max. százas moltömegnél kisebb, vízoldékony molekulák tudnak átjutni
  
• 
  pórusok töltéssel rendelkeznek
  
• 
  azonos töltés -> nem vagy rosszabbul jut át
  
• 
  ionok hidrációja -> csökkenti a filtráció sebességét, mert a méretet növeli
  
• 
  ozmolaritás fenntartása -> molekulák mindig vízzel együtt transzportálódnak
  

• 
  átjutás sebessége nagy
  
• 
  átjutás a kapillárisendothelben lévő IC csatornákon át
  
• 
  hajtóerő a RR
  
• 
  teljesítóképesség a keringési- és a perctérfogat függvénye
  
• 
  BBB!
  

• 
  koncentrációgrádienssel ellenében
  
• 
  energiaigényes
  
• 
  endogén anyagok: cukrok, AS-ak, NS-prekurzorok
  
• 
  hordozó (carrier/pumpa) a membrán alkotórésze
  
• 
  szelektíven köti a szállítandó molekulákat
  
• 
  transzport jellemzői: szelektív kötődés, energiaigényes működés, telíthető, hőmérsékletfüggő
  
• 
  xenobiotikumok felhalmozódása ellen védekezőmechanizmus
  
• 
  négy transzportercsalád: OCT, OAT, MDR, MRP
  
• 
  influx és efflux pumpák
  
• 
  egyszerre is előfordulhat a 2 típus pl májsejtben
  
• 
  egyirányú (MDR1) vékonybél hámsejtjeiben, BBB-ban, placentában
  

• 
  sejt felszínére adszorbeált részecskék: baktérium, vírus, gyógyszerkristály
  
• 
  fagocytosis
  
• 
  oldatban lévők esetén pinocytosis
  
• 
  lysosoma -> emésztőenzimek -> kiszabadulás
  
• 
  liposzómába zárt monoklonalis At-ekhez kapcsolt vagyületek bejuttatása
  
• 
  szelektíven felhalmozódhat -> terápiás hatás kevesebb MH-al
  

-rossz lipoidoldékonyságú gyógyszerek alig/egyáltalán nem szívódnak fel a gastrointestinumból

-néhány gyógyszer carriertranszporttal vevődik fel

-felszívódást befolyásolja:

• 
  GI traktus motilitása
  
• 
  GI traktus pH-ja
  
• 
  gyógyszer kristálymérete
  
• 
  fiziko-kémiai interakció a gyomortartalommal
  

-a beadott gyógyszer azon frakciója, mely változatlanul bekerül a szisztémás keringésbe

-rossz felszívódás, intenzív forst pass metabolizmus csökkenti

Bioekvivalencia

-főbb farmakokinetikai paraméterek összehasonlítása alapján 2 azonos hatású gyógyszerforma között nem tapasztalható szignifikáns eltérés

-főbb paraméterek: AUC, Cmax, tmax

Eloszlás

-az a folyamat, mikor a gyógyszer a szisztémás keringésből a szövetekbe jut

-befolyásolja:

• 
  kapillárisok permeabilitása
  
• 
  szöveti perfúzió
  
• 
  gyógyszerek plazma és szövetfehérjéhez kötődése
  
• 
  localis pH
  
• 
  transzportmechanizmusok fajtái
  
• 
  szöveti membránok permeabilitása
  

-endothel laza felépítésű

-hézagon a fehérjéhez nem kötött, oldott molekulák a RR erejével átjutnak

-szívhez közeli és távoli szövetek szinte egyszerre kapják meg

-gyógyszerek a szervezet víztereiben oszlanak el -> testsúly kb 60%a

-többi a zsírszövetbe jut

-szelektív akkumuláció a szervezetben

• 
  nem egyenletes az eloszlás
  
• 
  egyes szervekben szelektíven halmozódnak fel
  
• 
  függ az egyes szervek szövettani és kémiai felépítésétől, vérellátásától
  
• 
  vesében, tüdőben, zsírszövetben könnyen akkumulálódnak
  

• 
  BBB: vízoldékony vegyületek bejutása sokkal rosszabb, mint más szövetbe
  
• 
  gyulladás, bakterialis fertőzés esetén a BBB gyengülhet
  
• 
  magzatban és újszülöttben a BBB még nem teljesen funkcionál
  
• 
  lipofileket MDR1 visszapumpálhatja
  
• 
  placentabarrier nem abszolút -> lipoidoldékonyak jól penetrálnak
  
• 
  lipofobok nem jutnak át, lipofilekben szerepet játszhat az MDR1
  
• 
  penetráció a koncentrációgrádiensnek megfelelően
  
• 
  magzati máj még nem metabolizál jól -> gyógyszer-koncentráció megemelkedik => anyára veszélytelen koncentráció is veszélyes lehet a magzatra!
  
• 
  zsíroldékonyak tartósan a magzatban maradnak
  
• 
  alkohol jól penetrál a magzatba
  
• 
  dohányzó anya COHb-ja rontja a magzat szöveti oxigenizációját
  
• 
  vér-here gát védi a reproduktív hímivarsejteket
  

• 
  érpályában reverzibilisen kötődnek a vér makromolekuláihoz
  
• 
  albumin, globulinok, transzferrin, cöruloplazmin, glikoproteinek, lipoproteinek
  
• 
  kötötten nem tudja a gyógyszer elhagyni az érpályát
  
• 
  szabad gyógyszer + fehérje = gyógyszer-fehérje komplex
  
• 
  kötődési kapacitás telíthető
  
• 
  erősen kötő gyógyszer kis koncentrációban nem hatékony
  
• 
  telítési szint fölé emelve ugrásszerűen nő a hatás
  
• 
  szabad molekulák kijutnak a keringésből
  
• 
  kötött frakcióból újra pótolja a szabad frakciót
  
• 
  szérumkötés kvázi raktárt képez -> elnyújtja a gyógyszerhatást
  
• 
  kötési helyek nem teljesen specifikusak -> kompetíció, gyógyszerinterakció
  

-kiürülés esélyét a metabolizmus növeli -> metabolitok vízoldékonysága jobb

-biotranszformáció csökkenti, vagy megszüneteti a gyógyszerhatást, de:

• 
  metabolit hatékony/ még hatékonyabb -> aktív metabolit (oxazepam, normorphin)
  
• 
  maga a gyógyszermolekula teljesen hatástalan, hatását az aktív metabolit fejti ki (L-Dopa)
  
• 
  növelheti az eredeti vegyület toxicitását (paracetamol)
  

-hatás megszűnése lehet még redisztribúció által is

-biotranszformációt végző enzimek = gyógyszer-metabolizáló enzimek

-endogén anyagok, peszticidek, táplálékadalékok biotranszformációját is végzik

-hepatocyták a kulcssejtjei

-más szervek: tüdő, vese, bélnyh., bőr, placenta

-I. fázis: oxidáció, redukció, hidrolízis

-II. fázis: konjugáció

-mikroszomalis oxidáció:

• 
  leggyakoribb
  
• 
  ER-ban
  
• 
  elsősorban a magas lipoid-víz megoszlási hányadosú szerek, de bármilyen szer lehetséges
  
• 
  kevert funkciójú oxidázok = MFO = CYP450 = monooxigenáz rendszer
  
• 
  első lépésben oxigén atom épül be a molekulába
  
• 
  majd gyakran spontán átrendeződés a molekulában
  
• 
  oxigén a levegőből származik
  
• 
  1 oxigén a gyógyszerhez, 1 vízzé redukálódik
  
• 
  obligát feltétele az oxigén és a NAPH jelenléte
  
• 
  együtt csak az ER foszfolipidjeiben van
  
• 
  mikroszomalis monooxigenáz rendszer 1 elektrontranszport láncból áll: NADPH citokróm c reduktáz, citokróm P450, foszfatidil kolin
  
• 
  utolsó komponense a P450-gyógyszer-oxigén komplex
  
• 
  oxidált szubsztrátra, vízre és oxidált P450re esik szét
  

• 
  enzimek a mitokondriumban vagy a sejtplazmában
  
• 
  NAD kell hozzá
  

-kevésbé gyakori

-részben mikroszomában, részben sejtplazmában

-jelentős készlet a bélbaktériumokban

-oxigén jelenlétében gátlódik

Hidrolízis

-valódi és pszeudo-kolin-észterázokra osztjuk őket

-sejtplazma > ER

-máj, vese, vérplazma bontja intenzíven az észtereket és az amidokat

-amidok metabolizmusa lassabb

Konjugáció

-reaktív csoportok konjugálódhatnak az endogén anyagokkal

-kapcsolódás enzimatikus jellegű, energiaigényes

-csökkentik vagy megszűntetik a gyógyszerhatást kevés kivétellel

-fokozott vízoldás -> gyorsítja a vegyületek kiürülését

-megakadályozza a további metabolizmust

-részleges további metabolizmus is végbemehet = III. fázis (pl glutationkonjugátum részleges hidrolízise)

-glukuronidkonjugáció:

• 
  leggyakoribb és legfontosabb
  
• 
  sok reaktív csoport képes kapcsolódni glükuronsavval
  
• 
  bőséges a szervezet glükózellátottsága
  
• 
  képzés fő helye a máj ER-a
  
• 
  több reaktív csoport -> többszörös glukuronidok képződése
  
• 
  megnövelheti a gyógyszermolekula tömegét annyira, hogy nehezen vagy egyáltalán nem filtrálódik a vese glomerulusokban
  
• 
  ezek epén át a bélbe -> bélfal és bélbaktériumok ß-glukuronidáz aktivitása -> enterohepaticus körforgásba léphet
  
• 
  pl ilyen a bilirubin metabolizmusa
  

• 
  enzim: szulfotranszferáz
  
• 
  májsejtek citoszoljában
  
• 
  szulfátdonor kofaktora a 3’-foszfoadenozin-5’-foszfoszulfát (makroerg kötés)
  
• 
  gyorsan ürülő, erősen vízoldékony vegyületek
  
• 
  aktivitás telíthető
  

• 
  enzim: metiltranszferázok
  
• 
  máj, tüdő, vese szövetében
  
• 
  ER > citoszol
  
• 
  metildonor: S-adenozilmetionin
  

• 
  primer aminok N-acetilezése gyakori
  
• 
  N-acetiltranszferáz az acetil-CoA-val képez actetátokat
  
• 
  májban, tüdőben, vesében, belekben
  

• 
  leggyakrabban Glicin
  
• 
  ATP-dependens
  

• 
  Gly-Cys-Glu tripeptid
  
• 
  szulfobromftaleinből (BSP) májban képződik ilyen
  
• 
  vizelettel ürül
  
• 
  konjugátum képződésének intenzitása jellemző a máj metabolizáló képességére
  
• 
  májfunkciós próbára használható
  

-gyógyszerek a CYP 1, 2, 3 géncsaládba tartozó enzimeken metabolizálódnak

-többi izoenzim az endogén anyagok metabolizmusában vesz rész

-egy gyógyszermolekula metabolizmusában több izoenzim is részt vehet

-CYP450 mennyisége és katalitikus aktivitása egyes xenobiotikumok hatására növekszik =enzimindukció

-része annak a védekező mechanizmusnak, mely segítségével a szervezet meggátolja a toxikud, lipofil vegyületek felhalmozódjanak

-érinti az I. és II. metabolizáló enzimeket és a xenobiotikumokat kipumpáló aktív transzportereket

-xenobiotikus szenzorok -> PXR receptor, CAR, Ah receptor

-Ah R: citoszolikus TF

-PXR és CAR: szteroid R-ok

-vegyületek széles köre képes aktiválni őket

-aktivált forma -> DNS megfelelő szakaszához kötődik -> adott vegyület metabolizmusát/transzportját végző fehérjék szintézisét up-regulálja