Parkinsonova nemoc

8. Léčba

1. Farmakologická léčba

Farmakoterapii můžeme rozdělit na postupy symptomatické a neuroprotektivní. K symptomatickým postupům patří substituční léčba, která je založená na nepřímé náhradě chybějícího dopaminu, dále sem patří léčba kompenzační, spočívající ve vyrovnání sekundární neuromediátorové dysbalance. Nakonec k symptomatickým postupům řadíme adjuvantní léčbu reagující na komplikace a vedlejší projevy onemocnění (Jedlička aj., 2005).

Protože dopamin nepřechází přes hematoencefalickou bariéru, nemůžeme jeho deficit kompenzovat přímo. Proto využíváme L-DOPA jako bezprostředního prekurzoru dopaminu, který přes hematoencefalickou bariéru proniká snadno. Absolutní kontraindikací léčby L-DOPA je pouze glaukom se zavřeným úhlem. Je nutná opatrnost u pacientů trpících kardiovaskulárním či plicním onemocněním, glaukomem se širokým úhlem, vředovým onemocněním žaludku, chorobami jater a ledvin a endokrinním onemocněním.

Z časných vedlejších účinků se může vyskytnout nauzea, zvracení, kolísání krevního tlaku a srdeční arytmie. Z terapeutického hlediska vážnější komplikace nastávají v pozdních stádiích nemoci, kdy dochází k fluktuacím, mimovolním pohybům a psychickým změnám (Jedlička aj., 2005).
Agonisté dopaminu

Agonisté dopaminu jsou vhodnou alternativou k léčbě L-DOPA. Jsou to látky, které snadno procházejí přes hematoencefalickou bariéru a působí přímo na receptory pro dopamin ve striatu. Využívají se především ke zvládání pozdních hybných komplikací. Kontraindikace a vedlejší účinky jsou podobné jako u L-DOPA, je zde však vyšší riziko psychotických projevů (Jedlička aj., 2005).

Mezi agonisty dopaminu patří například apomorfin, což je derivát morfinu bez opiátových účinků, který má po subkutánním podání velice rychlý nástup účinku a to až do několika minut. Účinek však trvá pouze přibližně hodinu, proto se apomorfin podává kontinuální podkožní infuzí apomorfinovou kapesní pumpou (Růžička aj., 2000).
B) Symptomatická léčba kompenzační
Anticholinergika

Po dobu nejméně 100 let to byl jediný částečně působící lék na Parkinsonovu nemoc. Jejich účinek spočívá v tom, že při nedostatku dopaminu v mozku dochází k relativnímu nadbytku acetylcholinu a tím k hyperaktivitě cholinergních interneuronů ve striatu. Podáním anticholinergik se vyrovná nerovnováha mezi neuromediátory a tak dojde ke zmírnění příznaků nemoci. Účinek je výraznější u třesu a rigidity než u hypokineze.

Vedlejší účinky anticholinergik omezují jejich užívání. Kontraindikací je glaukom s uzavřeným úhlem, poruchy zažívacího ústrojí, hypertrofie postavy. Může docházet k zažívacím potížím, poruchám zraku, tachykardii, vazodilataci a retenci moči. Dále se objevují poruchy paměti, zmatenost a psychotické projevy (Jedlička aj., 2005).
Amantadin

Má anticholinergní účinky a zvyšuje množství dopaminu v synapsích jeho lepším uvolňováním z presynaptických vezikul. Výrazně tlumí hypokinezi a rigiditu. Indikován je také při pozdních hybných komplikacích. Většinou je pacienty dobře snášen (Jedlička aj., 2005).

Působí inhibičně na MAO-B, což je enzym, který fyziologicky odbourává dopamin dostupný v mozku. Dále v kombinaci s L-DOPA mírně prodlužuje její účinek, umožňuje snížit její celkovou dávku a zmírňuje pozdní fluktuace hybnosti (Jedlička aj., 2005).

2. Neurochirurgická léčba

V dnešní době existují 3 možnosti neurochirurgického ovlivnění Parkinsonovy nemoci. Jednak jsou to stereotaktická léze a hluboká mozková stimulace. Dále pak transplantace fetální nigrální tkáně do striata. Tento postup je však zatím ve stadiu zkoumání (Rektor aj., 2004).

Podstatou stereotaktické léze je cílené poškození určitého místa v bazálních gangliích, kde dojde k potlačení nadměrné aktivity a zlepšení hybnosti. Tento výkon se provádí pouze v místním znecitlivění kůže a okostice, neprovádí se celková narkóza (Roth aj., 2005) .

Cíl zákroku lokalizujeme pomocí vyšetření magnetickou rezonancí a doplňujeme jej o vyšetření CT. Přesná lokalizace se potom provádí pomocí elektrostimulace nebo záznamu potenciálů z mikroelektrod. K vlastní lézi se využívá nejčastěji vysokofrekvenčního proudu, použít se mohou také kryosondy nebo stereotaktická radiochirurgie. Pacienti se sekundárním parkinsonismem, rizikem krvácení, hemianopií, demencí a věkem nad 85 let jsou k výkonu kontraindikováni (Náhlovský aj., 2006).

Při pallidotomii dochází k ovlivnění kontralaterální dyskineze a těžké motorické fluktuace lézí posteroventrální části globus pallidus. Je to běžně použitelná a bezpečná metoda, musí být však splněny určité předpoklady. Pallium musí být anatomicky intaktní a funkčně hyperaktivní. Oboustranná léze pallida nepřináší očekávané výsledky (Berger aj., 2000). Pacienti indikováni k tomuto zákroku jsou tací, kteří nereagují na farmakoterapii, objevují se u nich dyskineze po levodopě a jsou to pacienti s hlavními symptomy rigidity, dyskineze a hypokineze.

Studie prokazují, že u 97% pacientů dochází ke zlepšení a efekt zákroku trvá více než 5 let (Náhlovský aj., 2006).

Stereotaktický výkon na nucleus ventralis intermedius thalami, tj. thalamotomie ovlivňuje kontralaterální tremor a nepůsobí na rigiditu. Využíváme i oboustranné thalamotomie (Berger aj., 2000).

Hluboká mozková stimulace – deep brain stimulation (DBS) patří k funkčnímu neurochirurgickému výkonu, jímž ovlivňujeme základní příznaky a pozdní hybné komplikace Parkinsonovy nemoci. K tomuto výkonu se přistupuje pouze v případě, že pacient splňuje indikační kritéria (Rektor aj., 2004).

2. Hluboká mozková stimulace

1. Historie

Chirurgická léčba Parkinsonovy nemoci byla poprvé zavedena přibližně před 50ti lety prováděním lézí u rozdílných funkčních cílů bazálních ganglií. Vzhledem k tomu, že pooperační komplikace a úmrtnost byly relativně vysoké a v 70. letech minulého století byla objevena terapie levodopou, bylo od chirurgické léčby Parkinsonovy nemoci upuštěno.

Na přelomu 80. a 90. let pak došlo k objevení nových technik a tím ke vzkříšení chirurgické léčby této nemoci. Vysokofrekvenční stimulaci ventrálního intermediálního jádra thalamu (VIM) poprvé představila skupina v Grenoblu, aby nahradila thalamotomii v léčbě tremoru. Zároveň Laitinen znovu představil posteroventrální pallidotomii jako možnost léčby pokročilého stadia Parkinsonovy nemoci. Na základě nových patofyziologických poznatků týkajících se bazálních ganglií, kterých bylo dosaženo experimentální prací na zvířatech, byla v roce 1993 poprvé představena bilaterální vysokofrekvenční stimulace nucleus subthalamicus (STN). Tyto průkopnické práce, které ukazovaly pozoruhodné zlepšení v motorických funkcích a kvalitě života u parkinsoniků, motivovaly stále více skupin k využívání DBS. Během posledního desetiletí se tak stala především DBS STN nejfrekventovanější aplikovanou chirurgickou terapií v léčbě Parkinsonovy nemoci.

DBS se stala na celém světě běžně užívanou metodou léčby a téměř kompletně nahradila provádění lézí a to z několika důvodů:

(1) DBS nevyžaduje záměrnou destrukci mozkových regionů a díky své reverzibilitě nevylučuje využití dalších terapií

(2) stimulační parametry mohou být vyladěny pooperativně za účelem vylepšení efektivnosti a potlačení vedlejších účinků

(3) na rozdíl od ablativních procedur může být bezpečně prováděna bilaterálně (Breit, 2004).

2. Princip

Předpokládá se, že mechanismus efektu DBS je velmi komplexní a zahrnuje aktivaci nebo naopak inhibici neuronálních struktur.

Základními parametry DBS jsou amplituda, frekvence a šířka stimulačního pulsu. Frekvence se běžně volí nad 100 Hz. Se zvyšující se amplitudou se zvyšuje rozsah stimulované tkáně. Šířka pulsu je obvykle v rozmezí 60 - 90μs (Rektor aj., 2004).

3. Vhodní pacienti

O výběru vhodných kandidátů k operaci rozhoduje multidisciplinární tým, který zahrnuje neurochirurga, neurologa, neuropsychologa a neuroradiologa. Tento tým se snaží o to, aby měl pacient z operace maximálně možný prospěch a efekt trval dostatečně dlouho. Tak dojde k nejefektivnějšímu využití vynaložených prostředků.

Každý pacient musí plnit indikační kritéria k operaci. Pacienta musí příznaky nemoci významně omezovat a nelze je ovlivnit farmakologickou léčbou. CAPSIT – Core Assesment Program for Neurosurgical Interventions and Transplantation in Parkinson`s Disease tvrdí, že Parkinsonova nemoc by měla trvat nejméně pět let. Důležitou roli hraje také odpovídavost pacienta na dopaminergní léčbu, protože DBS ovlivňuje hlavní příznaky onemocnění podobně jako L-DOPA nebo apomorfin.

K operaci nejsou indikováni pacienti s výrazným kognitivním deficitem a s těžkou depresí, protože by mohlo dojít k prohloubení těchto příznaků. Dále pacienti, kteří nereagují na L-DOPA nebo mají postsynaptickou dopaminergní lézi nejsou vhodní kandidáti. Stejně tak pacienti se sekundárním parkinsonismem. Věk pacienta je relativní kontraindikace a když pacient splňuje všechna ostatní kritéria může být zařazen do programu i v pokročilém věku (Rektor aj., 2004).

4. Operace

Neurochirurg v průběhu operace zavádí do vybraných cílů v hlubokých mozkových strukturách stimulační elektrody, které přivádí ze stimulátoru nízkovoltážní vysokofrekvenční kmity. Jejich frekvence je nad 100 Hz. Stimulátor je uložen subklavikulárně v podkoží a odtud je spojen s elektrodou kabelem vedeným podkožním tunelem (Obr.5). Během operace se provádí perioperační elektrofyziologický monitoring a společně s pacientem se hledá nejpřesnější lokalizace pro stimulační elektrodu. Stimulací je potom ovlivněna funkce cílové oblasti a tím i příslušný příznak (Rektor aj., 2004).

DBS STN se nejvíce využívá kvůli výraznější úpravě motorických příznaků a možnosti snížení dávek antiparkinsonské medikace. Také co se týče parametrů stimulace a nižší energetické náročnosti je DBS STN výhodnější. Naopak nevýhodou je nutnost častých pooperačních úprav parametrů a složité nastavení úrovně medikace (Rektor aj., 2004).

Po operaci musí dojít k úpravám stimulace a medikace kvůli doladění efektu operace. Tento proces je časově velice náročný a vyžaduje trpělivost jak lékaře tak pacienta (Rektor aj., 2004).

5. Klinické efekty

DBS ventrálního intermediálního jádra thalamu (VIM) má výrazný antitremorózní účinek a to jak na klidovou tak na akční složku třesu kontralaterálních končetin.

Bilaterální DBS subthalamického jádra (STN) má zřetelný efekt na základní příznaky Parkinsonovy nemoci jako je třes, rigidita, bradykineze. Posturální poruchy a chůze jsou hůře ovlivnitelné.

U všech pacientů dochází k výraznému zmírnění nebo dokonce k úplnému vymizeni fluktuací hybnosti a dyskinezí, zvyšuje se funkční výkonnost, navrací se soběstačnost a sociální integrace a tím se výrazně zvyšuje kvalita života pacientů. Nemocní se mohou vrátit k pracovním činnostem, zálibám a sportům, kterých nebyli před operací schopni (Růžička aj., 2004b).

6. Rizika a nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky můžeme rozdělit na účinky spojené s operací a dále na účinky související se stimulací hlubokých mozkových struktur.

Implantace elektrod může vyvolat vznik intrakraniálního hematomu nebo kontuzi mozkových struktur. Riziko vzniku těchto komplikací je však nízké, udává se kolem 0,5-1 % operací. Dále hrozí riziko vyvolání subdurálního hematomu (především u pacientů s atrofií mozku), infekce, pneumocefalu a peroperační poškození samotných elektrod popřípadě spojovacích kabelů.

V pooperačním období může podle některých výzkumů dojít k mírnému zhoršení verbální paměti a frontálních funkcí. Zvýšené riziko pooperační dekompenzace hrozí pacientům se sníženou funkcí kognitivní či psychiatrickou.

Následkem nadměrné stimulace subthalamického jádra (STN) nebo okolních struktur může dojit k dalším komplikacím. Při nadměrné stimulaci STN to mohou být dyskineze, hypotonie, apraxie otevírání očních víček. Konjugovanou deviací očních bulbů, dysesteziemi, tetanickými svalovými kontrakcemi, hypomanii, euforií popřípadě i psychózou se může projevit nadměrná stimulace okolních struktur. Jestliže tyto projevy nezmírní úprava stimulace, je potřeba nasadit antipsychotickou léčbu. Stimulace substantia nigra může vést ke vzniku depresivní symptomatologie.

Tyto nežádoucí účinky můžeme ovlivnit snížením amplitudy stimulace nebo snížením dopaminergní medikace (Rektor aj., 2004).

U těchto pacientů byly komplikace operačního výkonu většinou přechodné. U několika z nich se objevila somnolence a přechodné postoperační delirium. Dále se vyskytlo komplikované hojení rány, u jednoho pacienta aseptický zánět nejasného původu v podkožní kapse kolem stimulátoru a u další pacientky dekubitus v podkožní kapse. V obou případech došlo k vynětí stimulátoru a po zhojeni k jeho reimplantaci.

Vedlejší účinky byly většinou přechodného a lehkého charakteru a vyskytovaly se především během testování elektrodových kontaktů a při zvyšování napětí. Po změně parametrů stimulace došlo k jejich úpravě. Z těchto účinků to byly především parestezie a dyskineze končetin a obličeje, diplopie, dysartrie, pocity horka, nevolnost.

Častým přetrvávajícím nežádoucím účinkem byla fokální nebo segmentová dystonie. Nejčastějším trvalým vedlejším účinkem bylo zvýšení tělesné hmotnosti a to v průměru o 9,4 kilogramů. Nárůst tělesné hmotnosti byl zaznamenán u 23 z 25 nemocných a to převážně v prvním roce po zavedení DBS. U dvou pacientů k nárůstu hmotnosti nedošlo a to zřejmě z toho důvodu, že jeden z nich v současné době není stimulován a druhý trpí úpornou obličejovou dystonií, která ztěžuje příjem potravy.

Z příznaků Parkinsonovy nemoci nejčastěji přetrvaly nebo se horšily poruchy chůze, dysartrie, hypofonie a deprese.

Z technických komplikací se objevila náhlá vypnutí stimulátoru zevním elektromagnetickým polem a to většinou při pacientově manipulaci s ovládacím magnetem. Výjimečně k tomu došlo také v blízkosti zdrojů elektromagnetického pole, například při cestování elektrickým vlakem nebo při průchodu elektromagnetickým detekčním rámem v obchodu. Novější typy stimulátorů jsou však již odolnější vůči zevnímu magnetickému poli a pacient má možnost si ověřit zapnutí stimulace ovladačem (Růžička aj., 2004b).

Obr. 7 – RTG snímek umístěných elektrod

2. 
   
   Download 11,93 Mb.